Farydak(Panobinostat)帕比司他联合皮下硼替佐米加地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，20 mg每周3次或每周2次的给药方案，作为治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗方案，在PANORAMA 3期研究中显示了可接受的安全性。

Farydak(Panobinostat)帕比司他（Farydak）每周3次或每周2次的给药方案与皮下硼替佐米（Velcade）加地塞米松（FVd）联合使用可产生持久反应，作为复发或难治性多发性骨髓瘤患者的治疗方法，根据2020 ASH ASH年会上提出的研究结果，在PANORAMA 3第2阶段研究（NCT02654490）中获得了可接受的安全性。

经过8个疗程的治疗，结果显示:Farydak(Panobinostat)帕比司他组的客观缓解率(ORRs)分别为62.2%、65.1%和50.6%，其中Farydak(Panobinostat)帕比司他组为20-mg 3次/周，20-mg 2次/周，10-mg 3次/周。中位缓解时间分别为1个月、2个月和3个月;DOR中位数分别为22个月(14个不可估计)、12个月和11个月。

此外，在最高Farydak(Panobinostat)帕比司他剂量下，不良事件（AEs）的发生率低于先前使用PANORAMA 1剂量的静脉内（IV）硼替佐米观察到的不良事件发生率，这表明与IV制剂相比，皮下注射蛋白酶体抑制剂可改善耐受性， MPP的主要研究作者Jacob Laubach解释说。但是，每周3次10毫克的给药方案是3种给药方案中耐受性最好的。

Laubach是Jerome Lipper多发性骨髓瘤中心的临床主任、Dana-Farber癌症研究所的高级医师、哈佛医学院的助理教授，他在会议的一个虚拟海报演示中说:“这项研究支持将这种3药疗法与皮下硼替佐米联合Farydak(Panobinostat)帕比司他一起使用。该研究支持这样一个事实，即：对于已对标准药物（包括[免疫调节药物]，蛋白酶体抑制剂和CD38单克隆抗体）难治的患者，Farydak(Panobinostat)帕比司他，bortezomib和地塞米松是重要的治疗选择，使用适当的剂量和时间表修改后，使毒性降至最低。”

此前，PANORAMA 1试验的结果显示，与安慰剂和硼替佐米/地塞米松相比，FVd治疗PFS有显著的益处。然而，Farydak(Panobinostat)帕比司他方案的AEs发生率更高(3/4级，96% vs 82%硼替佐米/地塞米松)。

PANORAMA 3是一项开放式，国际性，多中心，2期临床试验，该试验将患者随机分配至接受3种不同的Farydak(Panobinostat)帕比司他给药方案中的一种，并加入皮下硼替佐米/地塞米松：Farydak(Panobinostat)帕比司他每周20 mg，3次（n = 82），Farydak(Panobinostat)帕比司他每周20 mg，2次（n = 83），Farydak(Panobinostat)帕比司他每周10 mg，3次（n = 83）。

在第1 – 4周期，所有年龄小于75岁的患者接受皮下硼替佐米，1.3 mg/m2，每周2次，口服地塞米松，20 mg，每周4次。同样，从第5周期开始，年龄小于75岁的患者，以及年龄大于75岁的所有患者，每周接受1.3 mg/m2的硼替佐米皮下注射，并每周两次口服20 mg的地塞米松;75岁以上的患者给予10毫克的地塞米松，每周两次。

治疗持续到疾病进展、死亡、因毒性而停止或经同意停药。

符合入选条件的患者必须年满18岁，根据国际骨髓瘤工作组2014的标准，患有复发或复发/难治性骨髓瘤，并且之前接受过1 – 4种治疗方案，包括免疫调节剂。硼替佐米难治性的患者不能参加该研究。

主要终点为8个疗程后的ORR。次要终点包括所有治疗周期后的ORR，最佳缓解，缓解持续时间（DOR），缓解时间，1年无进展生存率（PFS）和安全性。

研究对象来自21个国家的71个试验点。中位年龄为66.5岁(范围为59.0 ~ 73.0);大多数患者(87%)年龄在18 – 75岁之间，86%为白种人。超过半数(55%)为男性，自诊断以来的中位时间为48.6个月(范围29.9-73.7)。

基线时，68%的患者复发;32%为复发/难治性疾病。这些患者中有17％的患者对来那度胺（Revlimid）无效，而2％的患者对泊马利度（Pomalyst）无效。

3个给药组之间的其他基线特征相似，包括ECOG表现状态，既往治疗方案的数量，既往治疗方案，细胞遗传学异常和基线疾病状态。

另有数据显示，20mg 3次/周、20mg 2次/周、10mg 3次/周完成治疗周期的中位数分别为9、8、7个周期。

在每周3次20毫克的剂量中，严格的完全缓解（sCR）率为1.2％（n = 1），完全缓解（CR）率为3.7％（n = 3），非常好的部分缓解（VGPR）率为24.4％，部分响应（PR）率为32.9％，最低响应率为8.5％。共有18.3％的患者患有稳定疾病（SD），有1例患者（1.2％）经历了疾病进展（PD），而9.8％的患者有未知反应。

每周2次20毫克的剂量中，sCR，CR，VGPR和PR率分别为0％，3.6％（n = 3），28.9％和32.5％。百分之十二的患者获得了最小的反应。SD率为15.7％，有1名患者（n = 1）经历过PD。五名患者（6.0％）的反应未知。

最后，在每周3次10毫克的剂量中，sCR率为4.8％（n = 4），CR率为1.2％（n = 1），VGPR率为19.3％，PR率为25.3 ％，最低回应率为9.6％。在30.1％的患者中，SD是最佳反应，而PD的患者为3.6％。五名患者（6.0％）的反应未知。

在所有周期后，20mg 3次/周、20mg 2次/周、10mg 3次/周的ORR分别为62.2％，67.5％和53.0％。

在1年时，20mg 3次/周服用PFS的机率是53％，20mg 2次/周服用PFS的机率是51％，10mg 3次/周服用PFS的机率是33％。

关于安全性，AEs在两种20mg剂量的Farydak(Panobinostat)帕比司他中更常见。20mg 3次/周、20mg 2次/周、10mg 3次/周分别有91.0%、83.1%和75.0%的患者出现3级及以上的AEs;导致停药的AEs分别为29.5%、27.7%和15.0%。

与治疗相关的AEs (TRAEs)发生率20mg 3次/周、20mg 2次/周、10mg 3次/周分别为94.9%、96.4%和91.3%，严重的AEs发生率分别为53.8%、48.2%和43.8%。

10mg 3次/周治疗组中的治疗死亡最高（n = 6），而20mg 3次/周治疗组中有5例死亡，20mg 2次/周治疗组中有3例死亡。 没有死亡与治疗有因果关系。

最常见的trae发生在至少20%的任何一组患者中，与10mg方案相比，20mg方案中的任何一种都更常见，包括腹泻、血小板减少、疲劳、恶心、中性粒细胞减少、贫血、衰弱和周围神经病变。治疗引发的AEs也有类似的发生率。

但是，特别令人关注的AE包括所有级别和3级或更高级别的严重出血和血小板减少症，20mg 3次/周（全等级65.4％； 3级52.6％），20mg 2次/周（分别为55.4％和37.3％）和10mg 3次/周（38.8％和28.8％）。全等级和3级或更高等级的严重腹泻是另一项特别引起关注的不良事件，20mg 3次/周（全等级66.7％； 3级11.5％），20mg 2次/周（分别为65.1％和10.8％）和10mg 3次/周（50.0％和5.0％）。

参考文献

1.Laubach JP, Schjesvold F, Mariz M, et al. Efficacy and safety of the Farydak(Panobinostat)帕比司他-bortezomib-dexamethasone combination in relapsed or relapsed/refractory multiple myeloma: results from the randomized PANORAMA 3 study. Presented at: 2020 ASH Annual Meeting and Exposition; December 4-8, 2020; virtual. Abstract 3201.
2.San-Miguel J, Hungria VTM, Yoon S-S, et al. Farydak(Panobinostat)帕比司他 plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1195-1206. doi:10.1016/S1470-2045(14)70440-1

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