• 新数据证实了已批准的Farydak(Panobinostat帕比司他)剂量/时间表的有效性，并证明了Farydak(Panobinostat帕比司他)与皮下(SC)硼替佐米(相对于静脉注射)和口服地塞米松联合使用的安全性显著提高。

Farydak(Panobinostat帕比司他)是一种口服泛组蛋白去乙酰化酶抑制剂，获批用于治疗复发或复发/难治性多发性骨髓瘤，联合硼替佐米(Velcade®)和地塞米松治疗既往接受过≥2种治疗方案(包括硼替佐米和免疫调节剂(“ IMiD”)的患者。最初的注册试验，PANORAMA-1，使用静脉(“IV”)硼替佐米，并显示与安慰剂/硼替佐米/地塞米松(Vd)相比，Farydak/硼替佐米/地塞米松(FVd)显著无进展生存期受益;不良事件(“AEs”)在FVd中被报道得更为频繁(San-Miguel J. et al.， Lancet Oncol. 20)。一项新的研究，PANORAMA-3，通过调查三种不同的Farydak方案，皮下硼替佐米(和口服地塞米松)来优化FVd的剂量。

在美国血液学会的口头海报演示以及《柳叶刀肿瘤学》的后续出版物中，报道了PANORAMA-3：FVd组合在复发或复发/难治性多发性骨髓瘤中的疗效和安全性。这项研究是一项随机，开放标签，国际，多中心的2期研究。

符合条件的患者≥18岁，接受过1×4的既往治疗，包括IMiD。排除主要对硼替佐米难治的患者。患者每周3次以1：1：1的比例随机分配至Farydak(Panobinostat帕比司他) 20 mg（TIW；当前批准的给药方案）；每周两次（BIW）的Farydak(Panobinostat帕比司他) 20毫克，或每周两次（TIW）的Farydak(Panobinostat帕比司他) 10毫克，全部以21天为一个周期服用。根据既往治疗线的数量（1对2对3或4个）和筛查年龄（≤75对> 75岁）对随机分组。对于1-4周期，所有≤75岁的患者在注射硼替佐米后的第二天和第二天均接受SC硼替佐米1.3 mg / m ² BIW和口服地塞米松20 mg。从第5周期开始年龄≤75岁的患者以及所有周期均≥75岁的患者接受SC硼替佐米1.3 mg / m ² 每周一次（QW），并在注射硼替佐米后的第二天口服地塞米松20 mg。

对患者进行治疗，直至疾病进展或死亡，或由于毒性反应或撤回同意而中止治疗。主要终点是独立审核委员会评估的最多8个治疗周期后的总体缓解率（ORR； IMWG 2011标准）。次要终点包括最佳反应，反应时间（TTR），反应持续时间（DOR）和安全性。

Farydak(Panobinostat帕比司他) 20mg TIW剂量显示的疗效结果与PANORAMA-1中观察到的结果相当且更持久，ORR为62.2％（N = 78），而PANORAMA 1中为60.7％（n = 387）；相较于PANORAMA 1中的13.1个月，中位反应时间为22个月。对于20mg TIW组，所有级别的腹泻发生率为66.5％（PANORAMA-1中为68％），其中> 3级出现腹泻在11.5％的患者中（相比于PANORAMA-1中的25％）。疗效和安全性结果的更多细节，可以发现这里的ASH抽象的，这里的柳叶刀肿瘤学论文。

作者的结论是20 mg TIW和20 mg BIW给药方案可提供有利的结果，在20 mg TIW组中观察到最持久，最深的反应。如上文部分所述，PANORAMA-3中几种重要的AE（包括严重腹泻）的发生率在PANORAMA-3中比在PANORAMA-1中采用相同给药方案观察到的AE发生率要低得多，这表明硼替佐米的SC给药可显著提高对Bortezomib的耐受性。与静脉注射相比，三联体 FVd的所有三种方案被证明总体上是可行的。Farydak(Panobinostat帕比司他) 20 mg TIW产生了最大的持久功效，最显著的是DOR的中位数为22个月。

关于Farydak(Panobinostat帕比司他)

适应症

Farydak^®(Panobinostat帕比司他) 胶囊，一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，与硼替佐米和地塞米松联合，用于治疗多发性骨髓瘤患者，至少接受过2种治疗方案，包括硼替佐米和一种免疫调节剂。该适应症是基于无进展生存期加速批准的。该适应症的持续批准可能取决于验证试验中对临床益处的验证和描述。

重要安全信息

警告：严重的腹泻和心脏毒性

Farydak(Panobinostat帕比司他)治疗的患者中有25％出现严重腹泻。监测症状，采取止泻药，中断Farydak(Panobinostat帕比司他)，然后降低剂量或中止Farydak(Panobinostat帕比司他)。

接受Farydak(Panobinostat帕比司他)的患者发生了严重和致命的心脏缺血事件，严重的心律不齐和心电图改变。电解质异常可加剧心律不齐。根据临床指示，在基线和治疗期间定期获取ECG和电解质。

腹泻

严重的腹泻发生在与Farydak(Panobinostat帕比司他)治疗的患者25％^®胶囊。用Farydak(Panobinostat帕比司他)治疗的患者中有68％发生了任何程度的腹泻，而对照组中有42％的患者发生了腹泻。腹泻可随时发生。确保患者手头有止泻药，并在腹泻发作时开始服用止泻药

监测基线时以及治疗期间每周（或在临床上更经常出现）的水合状态和电解质血水平，并进行纠正以防止脱水和电解质紊乱

中度腹泻发作时中断Farydak(Panobinostat帕比司他)（每天4-6个大便）

对于威胁生命的腹泻（4级），请永久停用Farydak(Panobinostat帕比司他)和硼替佐米

对于严重腹泻（≥7次大便/天），或需要静脉输液或需要住院治疗（3级），中断Farydak(Panobinostat帕比司他)和硼替佐米直至解决，并以降低的剂量重新开始

对于中度腹泻（2-6次大便/天，每天2次），中断Farydak(Panobinostat帕比司他)直至解决，然后以相同剂量重新开始。考虑中断硼替佐米直至解决，然后以相同剂量重新开始。

心脏毒性

用Farydak(Panobinostat帕比司他)治疗的患者中有12％发生心律不齐，而对照组的患者中有5％。用Farydak(Panobinostat帕比司他)治疗的患者中有4％发生心脏缺血事件，而对照组中有1％发生心脏缺血事件

有近期心肌梗塞或不稳定型心绞痛病史的患者请勿开始Farydak(Panobinostat帕比司他)治疗

与对照组相比，接受Farydak(Panobinostat帕比司他)的患者发生心电图异常（例如ST段压低和T波异常）的频率更高：分别为22％vs. 4％和40％vs 18％。

Farydak(Panobinostat帕比司他)可能会延长QT间隔。QTcF> 450毫秒或临床上显著的基线ST段或T波异常的患者不要开始用Farydak(Panobinostat帕比司他)治疗

电解质异常可加剧心律不齐。如果在用Farydak(Panobinostat帕比司他)治疗期间，QTcF增加到≥480毫秒，请中断治疗。纠正电解质异常。如果QT延长不能解决，请永久终止治疗。在基线和治疗期间定期获取ECG。在Farydak(Panobinostat帕比司他)治疗期间监测电解质，并根据临床指示纠正异常

出血

发生致命和严重的胃肠道和肺出血病例

在3期注册试验中，有5例接受Farydak(Panobinostat帕比司他)的患者死于出血事件，而对照组的1例死亡。事件发生时所有5名患者的血小板减少度≥3

据报道，使用Farydak(Panobinostat帕比司他)治疗的患者中有4％发生了3/4级出血，对照组中有2％的患者发生了3/4级出血

监测血小板计数并根据需要输血

骨髓抑制

Farydak(Panobinostat帕比司他)引起骨髓抑制，包括严重的血小板减少，中性粒细胞减少和贫血。获得基线CBC，并在治疗期间每周监测CBC（如果临床指征或年龄大于65岁的患者，则应更频繁地监测）

血小板减少

中性粒细胞减少症

贫血

传染病

用Farydak(Panobinostat帕比司他)治疗的患者中有31％发生严重感染（包括10例死亡），而对照组则有24％发生严重感染（包括6例死亡）。

患有活动性感染的患者不应开始Farydak(Panobinostat帕比司他)治疗

监测患者在治疗过程中的感染迹象和症状；如果诊断出感染，应立即采取适当的抗感染治疗，并考虑中断或终止Farydak(Panobinostat帕比司他)

肝毒性

Farydak(Panobinostat帕比司他)治疗的患者发生肝功能障碍，主要是转氨酶和总胆红素升高

在治疗之前和治疗期间定期监测肝功能。如果观察到异常的肝功能检查，请考虑调整剂量。跟踪患者，直到数值恢复正常或治疗前水平

避免在有严重肝功能不全的患者中使用

将轻度或中度肝功能不全患者的Farydak(Panobinostat帕比司他)起始剂量分别降低至15 mg或10 mg

胚胎-胎儿毒性

孕妇服用Farydak(Panobinostat帕比司他)可能对胎儿造成伤害

如果在怀孕期间使用Farydak(Panobinostat帕比司他)，或者如果患者在服用Farydak(Panobinostat帕比司他)期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害

建议有生殖能力的女性在服用Farydak(Panobinostat帕比司他)时避免怀孕

劝告有生殖潜力的性活跃女性在服用Farydak(Panobinostat帕比司他)时以及在最后一剂Farydak(Panobinostat帕比司他)后至少3个月内使用有效的避孕方法

建议性活跃的男性在治疗期间以及最后一次服用Farydak(Panobinostat帕比司他)后至少6个月内使用避孕套

药物相互作用

与强效CYP3A抑制剂并用时，减低剂量至10 mg。指导患者避免食用杨桃，石榴或石榴汁以及葡萄柚或葡萄柚汁

避免同时使用强效CYP3A诱导剂

避免与治疗指数狭窄的敏感CYP2D6底物或CYP2D6底物共同给药。如果不可避免地需要同时使用CYP2D6底物，则应经常监测患者的不良反应

不建议同时使用抗心律失常药物和其他已知会延长QT间隔的药物。具有已知QT延长风险的止吐药可以与频繁的ECG监测一起使用

不良反应

临床研究中最常见的不良反应（发生率至少20％）是腹泻，疲劳，恶心，周围水肿，食欲下降，发热和呕吐

最常见的非血液学实验室异常（发生率≥40％）是低血钙，低血磷，低白蛋白血症，低钾血症，低钠血症和肌酐升高。最常见的血液学实验室异常（发生率≥60％）是血小板减少症，淋巴细胞减少症，白细胞减少症，中性粒细胞减少症和贫血

Farydak(Panobinostat帕比司他)组中有60％的患者发生了严重的不良事件（SAE）。据报道，用Farydak(Panobinostat帕比司他)治疗的患者中最常见的（≥5％）发生治疗的SAE是肺炎，腹泻，血小板减少，疲劳和败血症。

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