FDA对Enhertu(T-DXd)用于HR+、HER2-低/超低表达乳腺癌给予优先审评
一、Enhertu 与 FDA 审评概况
乳腺癌治疗领域一直在不断发展，近期有关trastuzumab deruxtecan（T-DXd，Enhertu）的进展是向前迈出的重要一步。Enhertu 用于激素受体阳性（HR +）、HER2 低表达或超低表达乳腺癌的补充生物制品许可申请（sBLA）已被美国食品药品监督管理局（FDA）接受并给予优先审评。这对该药物来说是一个关键的里程碑，因为这可能扩大其在乳腺癌患者治疗中的应用范围。
Enhertu，即 fam – trastuzumab deruxtecan – nxki（T-DXd），正被考虑用于治疗无法切除或转移性 HR +、HER2 低表达和 HER2 超低表达的乳腺癌患者，这些患者此前在转移性情况下接受过一种或多种内分泌治疗。这一监管决策得到了相关研究结果的支持。
二、DESTINY – Breast06 试验结果对审评的支撑
（一）主要结果
DESTINY – Breast06 试验（NCT04494425）的结果为这一决策提供了依据，在该试验中，Enhertu 相对于医生选择的化疗方案，在无进展生存期（PFS）方面产生了具有统计学意义和临床意义的获益。
在 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了该试验的主要结果。截至 2024 年 3 月 18 日的数据截止点，在整个研究人群（n = 866）中，Enhertu 使疾病进展或死亡的风险降低了 37%（风险比 [HR]，0.63；95% 置信区间 [CI]，0.53 – 0.75；P <.0001），盲态独立中心审查（BICR）评估的中位无进展生存期（PFS）增加了 5.1 个月。
（二）HER2 低表达和超低表达人群中的结果比较
在 HER2 低表达人群中，Enhertu 组的中位 PFS 为 13.2 个月（n = 359），而化疗组为 8.1 个月（n = 354；HR，0.62；95% CI，0.51 – 0.74；P <.0001）。在对 HER2 超低表达疾病患者（n = 152）进行的预先指定的探索性分析中，采用各自方案时，中位 PFS 分别为 13.2 个月和 8.3 个月（HR，0.78；95% CI，0.50 – 1.21）。在该治疗方案中未观察到新的安全性信号。
（三）Enhertu 在改变治疗格局中的潜力
阿斯利康肿瘤研发执行副总裁 Susan Galbraith 在新闻稿中指出：“虽然内分泌疗法广泛用于激素受体阳性转移性乳腺癌的初始治疗，但大多数患者在后续治疗中获益有限，而且后续化疗往往伴随着较差的反应率和治疗结果。DESTINY – Breast06 的结果表明，[Enhertu] 有可能改变当前激素受体阳性乳腺癌的治疗格局，并成为内分泌治疗后 HER2 低表达或 HER2 超低表达患者的首个靶向治疗药物。”
三、Enhertu 的其他相关进展
（一）突破性疗法认定
2024 年 8 月，Enhertu 获得 FDA 用于该患者群体的突破性疗法认定。目前，Enhertu 已被 FDA 批准用于 HER2 低表达转移性乳腺癌患者，这些患者在转移性情况下接受过既往系统治疗，或者在完成辅助化疗期间或完成后 6 个月内出现复发等情况。
（二）研发人员的期待
第一三共（Daiichi Sankyo）全球研发负责人 Ken Takeshita 医学博士总结道：“这一优先审评凸显了将 [Enhertu] 在 HER2 低表达转移性乳腺癌中的现有适应症扩展到包括在更早疾病阶段以及更广泛的包括 HER2 超低表达患者群体中使用的潜力。我们期待着与 FDA 密切合作，目标是尽快将 [Enhertu] 带给更多患者。”
四、DESTINY – Breast06 试验的详细情况
（一）试验入组标准
这是一项多中心、开放标签试验，入组患者为激素受体阳性转移性乳腺癌患者，这些患者在转移性情况下未曾接受过化疗。患者需要为 HER2 低表达疾病，定义为免疫组化（IHC）1 + 或 IHC 2 +/ 原位杂交阴性，或者为 HER2 超低表达疾病，定义为伴有膜染色的 IHC 0。其他关键入组标准包括在转移性情况下接受过两种或多种内分泌治疗加靶向治疗；或者在转移性情况下接受过一种既往治疗，随后在内分泌治疗和细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂一线治疗开始后进展不超过 6 个月，或者在开始辅助内分泌治疗后复发不超过 24 个月。
（二）试验分组与治疗方案
入组患者按 1:1 的比例随机分配，接受每 3 周 5.4 mg/kg 的 Enhertu（n = 436）或研究者选择的化疗（n = 430）。在对照组中，治疗选择包括卡培他滨（Xeloda）、白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）和紫杉醇。患者根据既往是否使用过 CDK4/6 抑制剂、HER2 表达情况以及在非转移性情况下既往是否使用过紫杉烷类药物进行分层。
（三）试验终点
该研究的主要终点是 HER2 低表达人群中经 BICR 评估的 PFS。意向性治疗（ITT）人群中的 PFS、HER2 低表达组中的总生存期（OS）以及 ITT 人群中的 OS 为关键次要终点。其他次要终点包括总体缓解率（ORR）、缓解持续时间、安全性和耐受性以及患者报告的结局。
（四）额外的试验发现
DESTINY – Breast06 的其他发现显示，在 HER2 低表达人群中，Enhertu 组患者的 ORR 为 56.5%，而化疗组为 32.2%。在 HER2 超低表达疾病患者中，ORR 分别为 61.8% 和 26.3%。
在数据截止时，OS 数据成熟度为 40%，但在 12 个月时，在 HER2 低表达（HR，0.83；95% CI，0.66 – 1.05；P =.1181）和 ITT（HR，0.81；95% CI，0.65 – 1.00）患者人群中均显示出有利于 Enhertu 的趋势。计划在 HER2 低表达人群中的数据成熟度分别达到约 56% 和 74% 时进行第二次中期和最终 OS 分析。
（五）安全性方面
在安全性方面，Enhertu 组和化疗组分别有 98.8% 和 95.2% 的患者出现任何级别的治疗期间不良事件（TEAE）。两组中分别有 20.3% 和 16.1% 的患者发生严重 TEAE。Enhertu 组和化疗组中最常报告的与治疗相关的 TEAE 分别为恶心（65.9%；23.5%）、疲劳（46.8%；34.3%）和脱发（45.4%；19.4%）。
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