康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合治疗结直肠癌患者不良事件的护理与管理

概述

康奈非尼Encorafenib(Braftovi)是一种经欧盟和美国批准的B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（BRAF）抑制剂，与表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂西妥昔单抗联合使用，用于治疗BRAFV600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。在关键的BEACON CRC试验中，与常规化疗相比，康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗可延长患者的生存期。这种靶向治疗方案通常也比细胞毒性治疗耐受性更好。然而，患者可能会出现BRAF和EGFR抑制剂治疗方案特有的不良事件，这会产生他们自己的一系列挑战。护士在指导BRAFV600E突变mCRC患者的护理和管理患者可能经历的不良事件方面发挥着重要作用。这包括及早有效地识别与治疗相关的不良事件、随后的不良事件管理以及围绕关键不良事件对患者及其护理人员进行教育。本文旨在通过总结潜在的不良事件并提供如何管理这些事件的指导，为管理接受康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗治疗的BRAFV600E突变型mCRC患者的护士提供支持。将特别注意关键不良事件、可能需要的剂量调整、实际建议和支持性护理措施。

背景

在欧洲，结肠直肠癌（CRC）是第二大确诊癌症，也是第二大癌症死亡原因，2018年共有50万例患者和13.8万人死亡。尽管筛查工作有所改进，但据估计，20%以上的患者患有转移性CRC（mCRC），在诊断为局部CRC的患者中，50-60%的患者将继续发展为转移。这是儿童权利委员会报告的高死亡率的主要原因；mCRC的5年生存率仅为12%，中位总生存期（OS）为30个月。人们普遍认为，偶发性CRC是由于基因组的遗传和表观遗传改变的积累而产生的。特别是，CRC与癌基因的激活相关，如Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物和v-Raf小鼠肉瘤病毒癌蛋白同源物B（BRAF），它们在调节增殖、分化和细胞生长中发挥作用。这些突变不仅有助于推动CRC的发展，还可以作为生物标志物，决定预后和治疗反应。由于其预测和预后作用，欧洲指南建议在诊断mCRC时进行RAS和BRAF突变检测。

BRAF突变存在于8-12%的mCRC病例中；其中大多数（95%）是由缬氨酸突变为谷氨酸，称为V600E。BRAFV600E突变形成的蛋白质比野生型BRAF（BRAFWT）活性高500倍。这导致丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路通过下游蛋白激酶磷酸化的组成性激活，从而驱动肿瘤细胞增殖和存活。BRAFV600E突变型mCRC与右侧原发性肿瘤、高龄、女性、晚期和侵袭性疾病相关，这些疾病对护理治疗标准的反应有限。在mCRC中，BRAFV600E突变是不良预后的关键预后生物标志物，与BRAFWT mCRC相比，导致死亡率增加两倍。

治疗BRAFV600E突变型mCRC

建议将双组或三组化疗方案加上VEGF抑制剂贝伐单抗作为BRAF突变型mCRC的一线治疗方案，尽管需要注意的是，贝伐单抗在整个欧洲都不可用。这些细胞毒性组合在一线为BRAFV600E突变mCRC提供了适度的益处，但在二线和二线以上的益处有限。因此，欧洲指南建议在既往接受过全身治疗的BRAFV600E突变型mCRC患者中使用BRAF抑制剂康奈非尼Encorafenib(Braftovi)和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂西妥昔单抗。与黑色素瘤不同，BRAFV600E突变型mCRC对BRAF抑制剂单药治疗的反应不理想。BRAF抑制触发CRC细胞中的反馈回路，由此上游EGFR的快速激活恢复MAPK激活，导致细胞持续增殖。在临床前和早期临床试验中，添加EGFR抑制剂和BRAF抑制剂可协同抑制肿瘤生长，克服反馈回路。添加MEK抑制剂也报告了类似的抗肿瘤活性增加。

这些早期试验促成了关键的三期开放标签BEACON CRC试验。既往接受过全身治疗的BRAFV600E突变型mCRC患者被随机分配为1:1:1，分别接受康奈非尼Encorafenib(Braftovi)加MEK抑制剂、比尼美替尼联合西妥昔单抗（三联）、安可拉非联合西妥西单抗（双联）或研究者选择的伊立替康/氟脲嘧啶、伊立替坎和亚叶酸加西妥昔昔单抗（对照）。三联体和双联体组合的中位OS为9.3个月，对照组为5.9个月。三联体组的总有效率（26.8%）高于双联体组（19.5%）和对照组（1.8%）。然而，与双联体方案和对照方案相比，三联体组中的不良事件也最高，分别有65.8%、57.4%和64.2%的患者报告了≥3级的不良事件。得出的结论是，双重方案足以使OS获益最大化，并具有可接受的不良事件分布。BEACON CRC的数据为欧盟和美国批准康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗治疗既往接受过全身治疗的BRAFV600E突变型mCRC患者奠定了基础。

对于mCRC，康奈非尼Encorafenib(Braftovi)的推荐剂量为300 mg，口服4粒75 mg胶囊，每日一次。康奈非尼Encorafenib(Braftovi)不需要冷藏，可以在家中服用。护士可以使用远程监控来检查患者是否按照指示服用药物，以确保康奈非尼Encorafenib(Braftovi)的充分益处；远程监控已应用于其他患者群体，显著改善了自我管理和药物依从性。

官方给药指南建议每周静脉（IV）输注西妥昔单抗，最初为400 mg/m2（120分钟输注），随后为250 mg/m2（60分钟输注。每周输液意味着患者经常到医院就诊，从而导致治疗疲劳。因此，一些中心每两周服用西妥昔单抗，这对患者和治疗机构都更方便。现有数据表明，每两周服用500 mg/m2的西妥昔单抗，其药代动力学、疗效和安全性与每周服用相当。然而，这些结果来自于接受西妥昔单抗联合化疗而非康奈非尼Encorafenib(Braftovi)治疗的患者，因此需要进一步的数据来证实西妥昔昔单抗在这种情况下每两周一次的疗效。

一般来说，靶向治疗比常规细胞毒性药物耐受性更好。然而，其不良事件的特征模式与常规治疗不同，存在独特的挑战。护士在教育患者和护理人员了解疾病、可用治疗方法以及任何可能的不良事件的性质、认识和严重程度方面至关重要。这有助于确保及时管理潜在的不良事件，从而实现最大的治疗效益。本文的目的是概述在接受康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗治疗的BRAFV600E突变型mCRC患者中观察到的不良事件、不良事件管理指南、辅助管理和预防不良事件的支持性护理建议以及教育患者和护理人员的提示。

康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗：不良事件概述

BRAF抑制剂报告的最常见不良事件是皮肤病，可能在治疗后几天内发生。在BRAF抑制剂治疗后，也可能出现比利夏，这可能是由于炎症反应。类似地，在接受BRAF抑制剂的患者中常见的关节痛可能源自这种炎症反应。胃肠道事件也通常与BRAF抑制剂相关。MAPK途径在调节正常胃肠粘膜中的氯化物分泌中起作用，因此BRAF抑制可能会增加氯化物分泌，导致腹泻。心血管副作用与BRAF抑制剂有关，可能是由于MAPK信号的非特异性干扰。在心血管细胞中，MAPK抑制导致氧化应激和细胞死亡，影响血管的形成。

与BRAF抑制剂一样，与EGFR抑制剂相关的最常发生的不良事件是皮肤疾病，尽管它们表现不同。这种与皮肤疾病的联系并不奇怪，因为EGFR参与表皮的发育和生理。证据表明EGFR抑制剂与粘膜毒性之间存在关联，可能是由于免疫因素。电解质失衡，特别是低镁血症，通常由肾镁潴留引起，经常在接受西妥昔单抗的患者中报告。西妥昔单抗的IV给药也可能与潜在的严重输液相关反应相关；例如，过敏反应被认为是由于免疫细胞释放非特异性细胞因子。

表1总结了BRAFV600E突变型mCRC患者在BEACON CRC中接受康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗治疗时最常见的不良事件。腹泻是任何级别中最常报告的不良事件，其次是恶心和疲劳。在与不良事件相关的异常实验室值中，肌酐升高（54%）和血红蛋白降低（39%）非常常见。国家癌症研究所《不良事件通用术语标准》以及在该环境下观察到的关键不良事件的相关分级标准可在补充材料中找到。

康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗：不良事件管理指南

应向开始使用康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗治疗的患者提供一般指导，以最大限度地减少不良事件并提高治疗效果。在康奈非尼Encorafenib(Braftovi)治疗期间，建议患者保持水分。康奈非尼Encorafenib(Braftovi)应该每天在同一时间服用，胶囊与水一起吞下。如果错过一剂，可在下一剂前12小时服用。如果在下一剂量的12小时内服用，患者应跳过该剂量，并在常规时间服用下一剂量。

某些药物，如利托那韦、伊曲康唑、克拉霉素、泰利霉素、波沙康唑和激素避孕药，应谨慎联合用药，葡萄柚汁应避免与代谢康奈非尼Encorafenib(Braftovi)的酶CYP3A4或康奈非尼Encorafenib(Braftovi)抑制的酶UGT1A1相互作用。

康奈非尼Encorafenib(Braftovi)可能会降低激素避孕药的疗效；因此，在康奈非尼Encorafenib(Braftovi)治疗期间以及最后一次给药后≥1个月，应使用替代方法，如屏障避孕。如果女性怀孕或哺乳，则不应接受治疗。应告知男性精子生产受损的潜在风险。

在第一次输注西妥昔单抗之前，医疗专业人员必须确保患者在西妥昔昔单抗给药前至少1小时服用由抗组胺药和皮质类固醇组成的药物。建议在所有后续输注前服用药物。患者必须缓慢注射第一剂西妥昔单抗（不超过5毫克/分钟），并密切监测生命体征2小时。随后的剂量可以更快地输注，但不超过10毫克/分钟，并在输注期间和之后至少1小时进行密切监测。在此期间应提供复苏设备。至关重要的是，患者应立即告知护士在输液时或监测期间可能出现的任何疑似副作用。

输注相关反应可能发生在第一次输注过程中，最多几个小时后或随后的输注过程。应监测患者严重输液相关反应的迹象，并警告患者可能出现迟发反应。症状可能包括支气管痉挛、血压变化、皮疹瘙痒、意识丧失或休克，在罕见的情况下，胸痛会导致心肌梗塞或心脏骤停。患者应在每次西妥昔单抗治疗前测量其尿素、血清电解质水平（包括镁、钾和钙）和肌酐水平。

在临床实践中，在康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗治疗之前、期间和之后，需要进行几项研究。可能需要根据测试结果调整剂量和治疗计划，以确保方案的安全性和有效性。

皮肤状况

康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗治疗后，患者可能会出现皮肤反应。皮疹是与BRAF抑制相关的最常发生的不良事件之一，通常包括多种情况，如斑丘疹、丘疹和湿疹。黑色素细胞痣大多是由皮肤中产生色素的细胞增殖形成的良性肿瘤。在BRAF抑制期间，预先存在的黑色素细胞痣可能会发生变化，新的暴发性痣也可能会发展。预先存在的黑色素细胞病变的变化通常不具有BRAFV600E突变，但在高达80%的后天痣中显示出BRAF突变。与BRAF抑制剂相关的黑色素细胞痣增加了黑色素沉着和深层HMB-45表达。

痤疮样皮炎是一种皮疹，具有平坦的变色区域或类似痤疮的凸起，经常发生在使用西妥昔单抗治疗的患者中。接受西妥昔单抗治疗的患者中，80%以上的患者出现皮肤反应，约15%的患者出现严重皮肤反应，包括皮肤坏死。

在BEACON CRC中，超过四分之三的患者接受了康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗治疗，皮肤不良事件主要为轻度或中度（表2）。在接受该治疗的216名患者中，30%的患者报告了任何级别的痤疮皮炎，其中一个级别≥3。在BEACON CRC中，由于皮肤相关不良事件而导致的剂量改变和治疗中断是罕见的。

监测和剂量修改

临床医生可能会高估皮肤不良事件的严重程度，导致过早停药，减少患者获得可能延长生命的治疗。因此，患者信任的皮肤科医生、肿瘤科医生和肿瘤科护士之间的跨学科方法势在必行。应在康奈非尼Encorafenib(Braftovi)与西妥昔单抗联合治疗前，每4周进行一次皮肤病学评估，然后再开具新的康奈非尼Encorafenib(Braftovi)处方。患者可能会更频繁地进行皮肤评估，如果出现新的皮肤损伤，应立即通知医生或护士。应通过切除和皮肤病理学评估来处理可疑的皮肤损伤。不建议对新的原发性皮肤恶性肿瘤或黑色素细胞痣进行改良。

西妥昔单抗剂量调整指南对于任何单一类型的皮肤不良事件都是相同的。对于≥3级，中断治疗，直到改善至≤2级。首次出现严重皮肤反应时，当反应缓解至≤2级时，可恢复全剂量治疗。在第二次和第三次出现严重皮肤反应后，西妥昔单抗必须中断，并在降至≤2级时以较低剂量水平（第二次出现后为200 mg/m2，第三次发生后为150 mg/m2）恢复。如果第四次出现严重皮肤反应或未解决至≤2级，则需要永久停药。

实用建议和支持性护理措施

可以向患者建议许多实际措施，以减少皮肤不良事件的发生率和严重程度。一些患者可能需要转介给皮肤科医生进行皮肤活检，但为了优化皮肤不良事件的管理，皮肤科医生联络是关键。患者应避免暴露在阳光下，确保他们戴上帽子和防晒霜，防晒系数≥30的紫外线a和紫外线B。保湿霜应每天至少使用两次，每次洗手后15分钟内使用。建议使用含有水杨酸、尿素、铵或乳酸的霜，因为它们可以软化皮肤并保持水分。这些面霜可以预防性地使用以预防皮疹，或者在皮疹发生后作为治疗。必须避免使用可能刺激皮肤或对皮肤有磨蚀性的产品，如肥皂、清洁剂、香膏、海绵、浴巾和丝瓜。

对于轻度皮疹，可能需要外用皮质类固醇（如莫米松乳膏）和/或外用抗生素（如红霉素）。如果出现中度皮疹，应考虑局部红霉素或克林霉素加局部莫米松或局部吡美莫司和口服抗生素。对于严重皮疹，咨询皮肤科医生后，可使用口服泼尼松龙或口服异维甲酸。此外，使用多西环素或米诺环素进行初级预防可能会降低西妥昔单抗相关皮疹的严重程度。

对许多患者来说，皮肤反应会对他们的身体形象和生活质量产生负面影响。在接受西妥昔单抗治疗的CRC患者中，有41%的患者出现皮肤皮疹，并报告了心理困扰，在47%的患者中，这影响了他们在公共场合外出的意愿。此外，患者报告称，由于皮疹增加了隐瞒病情的难度，患者面临着隐私的损失。因此，情感支持和指导必须与身体治疗一起进行。

肌肉骨骼疼痛

康奈非尼Encorafenib(Braftovi)治疗常见的肌肉骨骼副作用，主要是关节痛和肌痛。然而，背痛、四肢疼痛、肌肉无力和肌肉痉挛也有报道。在BEACON CRC中，康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗治疗的患者出现肌肉骨骼疼痛（13%）、关节痛（23%）和肌痛（15%）。肌痛和关节痛的严重程度一般为轻度或中度，3级以上的事件很少发生，导致很少的剂量变化，没有中断治疗（表2）。

实用建议和支持性护理措施

对于关节痛或肌痛的轻微症状，应建议患者休息疼痛区域，并考虑拉伸、温和运动、按摩和放松技术。可以使用止痛或低剂量皮质类固醇。对于严重的肌肉骨骼事件，应咨询风湿病专家，因为患者可能需要关节内或高剂量类固醇。

实验室异常

康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗可能会观察到一系列实验室异常。补充材料中提供了实验室异常的分级标准。

BRAF抑制剂可观察到肝脏实验室值、碱性磷酸酶、胆红素、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶的增加。此外，康奈非尼Encorafenib(Braftovi)单药或联合用药经常报告肌酐升高，这表明肾功能受损。观察到的肾功能衰竭（急性肾损伤和肾损害）通常与呕吐和脱水有关，这是由糖尿病和高血压等因素造成的。在接受康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合治疗的患者中，类似地报道了肌酸激酶水平升高和血红蛋白水平降低。

由于肾脏缺乏镁重吸收，血清镁水平逐渐降低，最终导致低镁血症，西妥昔单抗经常出现，可能导致心律失常、肌肉无力和精神病症状。

超过一半的BEACON CRC患者在使用康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗治疗时出现肌酐实验室值异常。这组患者的肾脏、尿液和实验室异常主要为轻度和中度。由于肾脏或泌尿系统不良事件很少，因此没有导致剂量改变或停药的事件。与康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗组相比，对照组的肝脏和血液学实验室异常更为常见（表2）。

监测和剂量修改

实验室值的参考范围可能因机构而异。因此，护士应了解自己中心的参考范围。对于肾脏异常，应根据临床指示监测血肌酐，并通过剂量调整或停药来控制肌酐升高。对于肝脏实验室异常，应在开始康奈非尼Encorafenib(Braftovi)前监测值，并在前6个月至少每月监测一次，然后根据临床指示。

对于西妥昔单抗给药后报告的低镁血症，应在治疗前进行电解质测试，尤其是老年患者，每2-4周复查一次。如果患者出现低镁，监测应增加至每周一次。1级低镁血症（0.6–0.7 mmol/L）通常无症状，不需要治疗。2级低镁血症（0.4–0.5 mmol/L）患者通常需要更换镁，应遵循当地指南。

实用建议和支持性护理措施

护士应建议患者在治疗期间保持适当的液体摄入。任何尿路感染都应及时治疗。必须评估患者的其他肾功能不全原因，并进行相应治疗。应根据需要考虑肾病专家咨询。

如果镁含量在0.5至0.6 mmol/L之间，且患者无症状且能够耐受口服补充，则这应该是首选的替代途径。当镁含量<0.5 mmol/L时，应考虑静脉注射，但应遵守当地指南。口服镁盐通常会导致或加重腹泻，护士应建议在进食时或进食后服用，以减少发病率和严重程度。如果口服镁不合适，可考虑使用硫酸镁输液进行肠外镁替代。应按照患者医疗团队的指示进行后续血液检查。

一般不良事件

一般性疾病，如疲劳、呼吸困难、发热和头痛，经常使用单剂BRAF抑制剂或联合使用。疲劳与许多口服激酶抑制剂有关。这些影响通常被淡化，但慢性疲劳会对生活质量产生破坏性影响，并可能随着治疗进展而增加。护士应考虑其他促成因素，包括疾病进展、感染、抑郁、血液学和生化实验室异常，以及医院就诊次数增加，所有这些都是身心俱疲。

约三分之一的BEACON CRC患者在接受康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗治疗时出现疲劳，20%的患者出现头痛，19%的患者出现发热。这些事件很少需要剂量调整或中断（表2）。

监测和剂量修改

值得注意的是，与化疗观察到的发热相比，靶向治疗的发热耐受性通常更好，因为它们可能有不同的原因。与靶向疗法（如BRAF抑制剂）相关的发热可能是由于抑制剂引发的炎症，而与化疗相关的发热主要是由于中性粒细胞减少性败血症，其中感染导致发热。因此，靶向治疗患者的无并发症发热通常得到很好的管理，在没有复杂因素或脓毒症的情况下，患者在家中通过扑热息痛、类固醇和/或暂时中断剂量来控制发热。然而，发热患者致电热线团队或指定的当地24/7电话，并根据需要进行分诊，以避免错过败血症，这一点仍然很重要。

实用建议和支持性护理措施

对于患有慢性但可耐受腹泻的患者，建议进行饮食调整，包括少吃常餐、引入“BRAT”饮食（香蕉、大米、苹果和烤面包）以及停止含乳糖的产品。一旦排除了感染原因，也可以考虑使用抗腹泻的洛哌丁胺进行治疗。对于发热，可以根据需要口服抗生素和静脉输液。对乙酰氨基酚可以慎用，因为它可以掩盖发烧。对于一般的不良事件，建议患者喝大量的液体，健康饮食，如果可能的话，定期锻炼并休息。可以酌情使用止痛药物。

患者和护理人员教育

教育已成为护理的重要组成部分，涉及咨询、告知和培训患者。护士在教育患者及其护理人员他们正在接受的疾病和治疗以及可能的不良事件方面发挥着作用。当在先前的全身治疗后改用康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗时，患者可能会有许多问题和担忧。护士在减轻担忧和提供关于这种治疗及其与其他疗法的区别的教育方面发挥着关键作用。患者可能以前接受过或意识到化疗和免疫疗法，护士应准备好讨论靶向治疗的不同之处，包括疗效概况、不良事件概况和给药途径。

患者还需要意识到康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗可能发生的不良事件，包括体征和症状，以确定此类事件，从而进行有效和有效的管理。如果出现这些不良事件，患者还应了解预防措施和不良事件管理。必须让患者及其主要护理人员了解有关不良事件和何时去医院的咨询联系人。通常，这是一条医院热线，提供24小时护士主导的电话服务。

新冠肺炎大流行表明，环境会使患者和护理人员很难接触到，因此，为患者和护理者提前提供正确的信息至关重要。增加患者教育将有助于有效识别不良事件并及时处理，从而提高生活质量，增加治疗依从性，从而实现最大治疗效益。护士可以与患者一起检查的检查表将实施正式流程，确保患者及时收到所有正确信息。检查表还可以提高护士和患者对预防和管理不良事件的过程准确、彻底完成的信心。

结论

护士在管理和护理BRAFV600E突变型mCRC患者方面发挥着重要作用。护士在预防、早期、有效地识别和后续管理治疗相关不良事件方面发挥着关键作用。这通过使患者能够以最理想的剂量和持续时间继续治疗，从而提高了对治疗的依从性，从而使治疗效益和结果最大化。有效识别和管理不良事件的一个重要部分是对患者及其护理人员的教育，护士可以在患者的日常管理过程中提供这些教育。通过对不良事件的有效识别、管理甚至预防，患者应能够继续使用康奈非尼Encorafenib(Braftovi)联合西妥昔单抗，并获得最大的治疗效益。

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