根据COLUMBUS 3期试验的5年随访结果，康奈非尼Braftovi(Encorafenib)和比美替尼Mektovi(Binimetinib)联合使用可持续改善BRAF V600突变型黑色素瘤患者的无进展生存率和总生存率，且无新的安全信号。

具体而言，该方案在诱导长期OS和PFS获益方面优于单药vemurafenib(Zelboraf)和单药康奈非尼(Encorafenib)。在全随机人群(n = 192)中，联合治疗的PFS率为23%，而在乳酸脱氢酶(LDH)水平正常的队列(n = 137)中，PFS率为31%。这些人群的OS率分别为35%和45%。

以上图片为Braftovi(Encorafenib)在致泰药业实拍图

在40.8个月的随访中，接受康奈非尼(Encorafenib)+比美替尼(Binimetinib)的患者中位PFS为14.9个月(95% CI, 11.0-20.2)，而接受vemurafenib的患者中位PFS为7.3个月(95% CI, 5.6-7.9)。HR为0.51 (95% CI, 0.40-0.67)。与单药康奈非尼(Encorafenib)相比，HR为0.79 (95% CI, 0.611.02)，中位PFS为9.6个月(95% CI, 7.4-14.8)。康奈非尼(Encorafenib)与vemurafenib的HR为0.68 (95% CI, 0.52-0.88)。

此外，在中位随访时间为70.4个月时，MEK/BRAF抑制治疗组的中位生存期为33.6个月(95% CI, 24.4-39.2)，vemurafenib组为16.9个月(95% CI, 14.0-24.5)，单药康奈非尼(Encorafenib)组为23.5个月(95% CI, 19.6-33.6)。在比较康奈非尼(Encorafenib)+比美替尼(Binimetinib)与单药康奈非尼(Encorafenib)的中位OS时，HR为0.93 (95 CI, 0.72-1.19)，而在比较康奈非尼(Encorafenib)+比美替尼(Binimetinib)与vemurafenib时，HR为0.64 (95% CI, 0.50-0.81)。

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COLUMBUS的5年更新证明了康奈非尼(Encorafenib)+比美替尼(Binimetinib)在不可切除或转移性BRAFv600突变黑色素瘤患者中的长期益处。

COLUMBUS研究招募了局部晚期不可切除或转移性BRAF v600突变黑色素瘤患者，这些患者之前未接受治疗或在一线免疫治疗后病情进展。这些患者被随机分配为1:1:1，分别接受每日一次450mg的康奈非尼(Encorafenib)+每日两次45mg的比美替尼(Binimetinib)，每日两次960mg的vemurafenib，或每日一次300mg的康奈非尼(Encorafenib)。

总体而言，康奈非尼(Encorafenib)加比美替尼(Binimetinib)的5年期PFS发生率最高（23%），其次是康奈非尼(Encorafenib)单药（19%）和vemurafenib（10%）。作为正常LDH患者的一个亚组，MEK/BRAK抑制剂组合的5年PFS率为31%，在肿瘤负荷低（LDH水平正常且受肿瘤影响的器官少于3个;n=55）的患者中，5年PFS率为39%。

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OS率在联合方案组(35%)和康奈非尼(Encorafenib)组(35%)最高，vemurafenib组为21%。对于LDH正常的患者，康奈非尼(Encorafenib)联合比美替尼(Binimetinib)5年的OS率为45%;对于肿瘤负荷量低的患者，OS率为48%。

研究人员发现，在延长OS方面，康奈非尼(Encorafenib)+比美替尼(Binimetinib)优于vemurafenib;然而，单药药物康奈非尼(Encorafenib)并没有出现同样的结果。康奈非尼(Encorafenib)与比美替尼(Binimetinib)联合使用和作为单一药物时，在OS扩展方面表现相似。唯一的例外是基线时有3个器官受影响的患者:这些患者在联合方案中获得了更大的OS获益。

“康奈非尼(Encorafenib)加比美替尼(Binimetinib)和康奈非尼(Encorafenib)单药治疗组的5年OS率为35%；然而，联合治疗显示PFS显着延长（中位数>5个月），OS数值延长（中位数>10个月），”研究作者写道。“与康奈非尼(Encorafenib)单药治疗相比，康奈非尼(Encorafenib)加比美替尼(Binimetinib)组的ORR[总有效率]、疾病控制率和反应持续时间在数值上更高。”

一项中心评价表明，在实验队列中接受治疗的患者中有92%实现了疾病控制。此外，幸存者的中位反应持续时间为18.6个月（95%CI，12.7-27.6）。联合治疗组中14%的患者实现了完全缓解。相比之下，vemurafenib组和康奈非尼(Encorafenib)组中8%的患者获得了更完全的反应。

此外，接受康奈非尼(Encorafenib)加比美替尼(Binimetinib)的患者接受后续治疗的比例较低。最终，这些患者中有50%继续接受进一步的全身治疗，而vemurafenib组为69%，康奈非尼(Encorafenib)组为62%。

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5年的安全数据也与之前的报告一致。在联合治疗组中，70%的患者发生3/4级不良事件（AE），56%的患者发生AE导致剂量调整。最常见的不良事件包括胃肠道疾病（17%）、眼部疾病（12%）、发热（6%）、射血分数降低（5%）和γ-谷氨酰转移酶增加（5%）。

导致多名患者停止研究方案治疗的AE包括丙氨酸氨基转移酶（n = 5;4个为3/4级），天冬氨酸氨基转移酶（n = 4;2个为3/4级），血肌酐水平升高（n = 2;1个为3/4级）;头痛（n = 4;2个为3/4级）;皮疹（n = 2;均为3/4级）。此外，3例患者因中枢神经系统转移而停药。在整个研究过程中，25名患者（13%）死亡;研究作者指出，大多数死亡是潜在疾病的结果。

患者经历不良事件的中位时间为治疗开始后6个月内。然而，恶心、腹泻、视力障碍和转氨酶增加等不良事件更有可能在治疗的第一个月发生。

MEK抑制在联合组中发生眼部毒性，但被描述为轻度或中度。最终，16%的患者出现了视力模糊，7%的患者出现了视网膜脱离、视网膜下液和黄斑水肿。一名患者因视力下降和视网膜紊乱而停止治疗。

左心室功能不全，也代表了本研究中的AE；7%的患者经历了这种AE。发病的中位时间约为3.5个月（范围0-21）。

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