作为3期BREAKWATER试验的一部分，将在BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者中比较康奈非尼Braftovi(Encorafenib)加西妥昔单抗联合或不联合标准化疗的安全性和有效性。

2021年9月，根据3期BEACON CRC试验（NCT02928224）的结果，FDA批准将康奈非尼(Encorafenib)和西妥昔单抗联合用于成年mCRC患者和先前治疗后的BRAF V600E突变。中位随访12.8个月时，在西妥昔单抗+伊立替康或FOLFIRI(亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶[5-FU]和伊立替康)的对照方案中，康奈非尼(Encorafenib)+西妥昔单抗组患者的中位总生存期(OS)为9.3个月(95% CI, 8.0-11.3) vs 5.9个月(95% CI, 5.1-7.1); HR，0.60；95%CI，0.47-0.75)。此外，与对照组相比，联合用药的客观缓解率（ORR）为19.5%（95%CI，14.5%-25.4%）和1.8%（95%CI，0.5%-4.6%）。

以上图片为康奈非尼Braftovi(Encorafenib)在致泰药业实拍图

这些数据对于BRAF和EGFR抑制剂的使用肯定是令人鼓舞的，BREAKWATER提出了一个问题，即当在治疗过程早期给予[康奈非尼(Encorafenib)和西妥昔单抗]时，反应率和活性是否可以更高，以及细胞毒性化疗和靶向治疗之间相互作用和协同作用的潜力。

此前，在单臂2期ANCHORCRC试验（NCT03693170）的第1阶段中，发现康奈非尼(Encorafenib)、比美替尼（Mektovi）和西妥昔单抗的一线联合用药在既往未治疗的 BRAF V600E突变性结直肠癌中，中位无进展生存期（PFS）为4.9个月（95% CI，4.4-8.1），ORR为50%（95% CI，33.8%-66.2%）。

肿瘤携带BRAF V600E突变的mCRC患者在一线环境中可用的选择有限。迄今为止，这些患者接受细胞毒性化疗，联合或不联合抗VEGF或抗EGFR疗法。BREAKWATER试验旨在通过评估康奈非尼(Encorafenib)加西妥昔单抗联合或不联合化疗作为该人群的潜在前期治疗来解决这一未满足的需求。

在一线环境中对这种组合的评估将有助于建立一个新的SOC，用于BRAF V600E突变肿瘤患者应如何以及何时接受靶向治疗。

BREAKWATER将招募BRAF V600E突变mCRC患者，通过肿瘤组织或血液测定。为了符合入组条件，患者必须具有0或1的ECOG体能状态，以及可接受的骨髓、肝功能和肾功能。要参加安全引导队列，患者需要根据RECIST v1.1标准患有可评估的疾病。为了参与研究的第3阶段部分，患者被要求患有可测量的疾病。

如果患者以前接受过BRAF或EGFR抑制剂，或同时接受奥沙利铂和伊立替康治疗，则将被排除在试验之外;有症状的脑转移瘤;或具有微卫星不稳定性-高或缺陷错配修复肿瘤，除非它们没有资格接受免疫检查点抑制剂。

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30名患者将被纳入2个安全引导队列，旨在评估康奈非尼(Encorafenib)加西妥昔单抗与FOLFIRI或mFOLFOX6（奥沙利铂，亚叶酸钙和5-FU）在该患者群体中的安全性和耐受性。两个队列的患者将接受口服康奈非尼(Encorafenib)，日剂量为300mg，静脉注射西妥昔单抗，500mg/m2每2周给药一次;双药将与FOLFIRI或mFOLFOX6结合使用，后者也将每2周施用一次。

除了在研究的安全性引导部分测量组合的安全性和耐受性外，研究人员还将评估康奈非尼(Encorafenib)与伊立替康或奥沙利铂作为关键次要终点的疗效，药代动力学和药物间相互作用。药效学将作为探索性的终点。

从这部分试验中收集的数据将有助于确定化疗组合应在研究的3期部分使用。在这里，参与者将随机化1：1：1接受康奈非尼(Encorafenib)加西妥昔单抗（A组;n = 290），康奈非尼(Encorafenib)加西妥昔单抗和FOLFIRI或MFOLFOX6（B组;n = 290），或FOLFIRI，mFOLFOX6，FOLFOXIRI（5-FU，奥沙利铂和伊立替康）或CAPOX（奥沙利铂和卡培他滨;对照组;n = 290）。

康奈非尼(Encorafenib)和西妥昔单抗的剂量将与A组和B组的安全引导队列相同。对于接受CAPOX治疗的患者，奥沙利铂将与卡培他滨一起每3周给予一次，卡培他滨将在第1天至第14天每天给予两次。CAPOX将以21天的周期给药，所有其他治疗将遵循28天的周期。mFOLFOX6，FOLFIRI和FOLFOXIRI将每隔一周施用一次。

试验第3阶段部分的主要终点将是A组和B组与对照组相比的盲法独立审查委员会（BIRC）的PFS。关键的次要终点是BIRC在A组和B组中的OS与控制臂。

其他次要终点包括ORR、缓解持续时间、每个BICR和研究者评估的缓解时间，以及研究者评估的PFS、A组和B组与对照组、A组与B组的下一线治疗的PFS。

其他感兴趣的终点包括BIRC的PFS和A组和B组之间的OS；A组和B组之间的安全性和耐受性；生活质量；A组和B组之间的药代动力学；和生物标志物分析。同样，药效学将作为探索性终点。

这项开放标签、国际、多中心、随机试验于2021年12月开始招募。 预计将有大约60例患者进入该研究的安全引入部分，随后将有大约870例患者进入第三期分析。

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