E-602联合Libtayo(Cemiplimab)在PD-(L)1耐药实体瘤中显示初步抗肿瘤活性及安全性

近年来，免疫检查点抑制剂在癌症治疗中展现了巨大潜力，特别是PD-1和PD-L1抑制剂。然而，部分患者对这些药物产生耐药性，使得治疗效果大打折扣。为解决这一难题，研究者们不断探索新的组合疗法，希望找到更具有效果的抗肿瘤方案。在2024年的SITC年会上，GLIMMER-01试验的结果公布，显示了E-602与Libtayo(Cemiplimab)联合用药在PD-(L)1耐药实体瘤患者中的初步抗肿瘤活性及良好耐受性。这一新型组合为癌症治疗带来了更多可能性。

E-602和Libtayo的药物组合背景

E-602是一种首创的人类唾液酸酶Fc融合蛋白，具有独特的糖链编辑功能，通过破坏肿瘤细胞表面的唾液酸糖链，可能有助于解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制。Libtayo作为一种PD-1抑制剂，已在多种癌症治疗中展示了疗效。将两者联合使用，研究者希望E-602能够打破肿瘤的免疫抑制屏障，从而增强Libtayo的抗肿瘤效果。

GLIMMER-01试验的设计与研究方法

GLIMMER-01是一项1/2期临床试验，评估了E-602与Libtayo在PD-(L)1耐药实体瘤中的应用。该试验分为两个阶段，第一阶段为单药剂量递增阶段，确定E-602的最佳剂量，随后患者接受剂量从1 mg/kg递增到30 mg/kg不等，研究得出20 mg/kg为推荐剂量。第二阶段则是组合治疗阶段，患者每周接受一次20 mg/kg剂量的E-602，同时每三周接受350 mg的Libtayo。

初步结果：E-602的糖链去唾液酸化效果

E-602的独特作用机制在于去除肿瘤细胞表面的唾液酸糖链，即“去唾液酸化”效果。在试验中，E-602组合用药后，肿瘤细胞的去唾液酸化效果持续2至5天，尽管该药物在体内的半衰期仅为一天。这种去唾液酸化作用表明，E-602可以在短时间内迅速激活肿瘤细胞，削弱其免疫抑制能力，增加免疫系统对肿瘤的攻击。

研究还显示，在试验初期HYDRA评分（反映肿瘤细胞表面唾液酸糖链水平）超过20的患者中，10人中有9人达到了去唾液酸化效果，进一步证明E-602在高唾液酸化肿瘤中的有效性。

CD163阳性肿瘤相关巨噬细胞的减少

CD163阳性巨噬细胞通常被认为与肿瘤的免疫逃逸有关。在E-602与Libtayo联合治疗后，CD163阳性肿瘤相关巨噬细胞在患者体内显著减少。在HYDRA评分较高的患者中，10人中有8人出现了巨噬细胞减少的现象。这表明该组合治疗不仅作用于肿瘤细胞本身，也影响了肿瘤微环境中的免疫抑制成分，或为癌症治疗提供了一个新的方向。

病例结果分析：肿瘤稳定和部分缓解情况

在接受联合治疗的患者中，唾液酸化评分高于20的患者中，7%的患者表现出部分缓解（PR），40%的患者疾病稳定（SD），其余53%患者疾病进展（PD）。其中一位部分缓解的患者在接受治疗超过12个月后，仍然维持缓解状态。而在唾液酸化水平低的患者中，所有患者（5人）均显示出疾病进展，这显示出去唾液酸化在高唾液酸化肿瘤中具有潜在疗效。

安全性与不良反应

在GLIMMER-01试验中，E-602与Libtayo组合表现出良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性。唯一记录的三级不良反应为输注相关反应，其余二级不良反应包括输注相关反应（38%）和疲劳（10%），一级不良反应有恶心（10%）、寒战（10%）和轻度疲劳（5%）。这一安全性结果进一步支持了E-602与Libtayo在实体瘤中的应用潜力。

临床意义与潜在发展方向

E-602的糖链去唾液酸化功能为肿瘤治疗带来了全新思路，通过改变肿瘤细胞表面的糖结构，可能增强先天性和适应性免疫对肿瘤的识别和攻击。联合Libtayo后，E-602的去唾液酸化作用或能帮助重启被抑制的抗肿瘤免疫反应。

为了进一步提升疗效，研究者计划优化E-602的药代动力学特性，以延长其半衰期，并加强其在肿瘤部位的集中度。此外，可能引入靶向肿瘤的结构设计，以提高药物在肿瘤部位的积累，进一步增强抗肿瘤作用。

E-602与Libtayo的组合在PD-(L)1耐药实体瘤患者中的初步抗肿瘤效果和良好安全性展示了这一新型组合疗法的潜力。尽管GLIMMER-01试验尚属早期阶段，研究结果为未来癌症免疫治疗提供了新的研究方向。糖链编辑技术有望成为癌症治疗中一种新型的干预策略，为PD-(L)1耐药患者提供了进一步改善的可能性，值得持续关注和深入研究。

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