Durvalumab和Bevacizumab联合TACE改善符合栓塞条件的不可切除肝细胞癌生存期
肝细胞癌（HCC）一直是全球范围内最常见的肝癌类型，且在大多数情况下，患者往往因无法手术切除而导致了不可逆的局面。在最新的EMERALD-1试验中，研究人员通过将Durvalumab和Bevacizumab联合用于经栓塞可行、不可切除的HCC患者，与仅使用经栓塞治疗（TACE）相比，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）。这一突破性研究为改善不可切除HCC患者的治疗策略提供了新的思路，引发了对该新组合疗法在未来临床实践中可能扮演的角色的广泛关注。
1. Durvalumab和Bevacizumab联合TACE改善无进展生存期：
EMERALD-1试验结果显示，Durvalumab和Bevacizumab联合TACE治疗不可切除的HCC患者，相较于仅使用TACE的患者，在无进展生存期方面取得了显著的改善。在最终的PFS分析中，Durvalumab和Bevacizumab联合TACE组的中位PFS为15.0个月（95% CI，11.1-18.9），而仅使用TACE组为8.2个月（95% CI，6.9-11.1），两种全身治疗的组合降低了23%的疾病进展或死亡风险（HR，0.77；95% CI，0.61-0.98；P=0.032）。在12个月和18个月时，Durvalumab和Bevacizumab组的PFS率分别为55.5%和43.1%，而仅使用TACE组分别为39.8%和28.3%。此外，大多数预定义亚组中均观察到类似的PFS改善。
研究主任、意大利比萨大学外科、医学、分子和危重区域病理学系的Riccardo Lencioni博士在数据发布会上表示：“Durvalumab和Bevacizumab与TACE的联合应用有望在不可切除、适合栓塞治疗的HCC中设立新的标准治疗方案。”
2. 背景和研究动机：
过去20多年来，尽管TACE一直是适用于栓塞治疗的不可切除HCC患者的标准治疗手段，但患者在治疗1年内普遍出现疾病进展。鉴于PD-1抑制剂和VEGF抑制剂在晚期HCC中的有效性，以及栓塞治疗后产生的促炎肿瘤微环境和VEGF信号的增加，研究人员假设添加Durvalumab和/或Bevacizumab可能导致更持久的肿瘤反应。
3. EMERALD-1试验设计和患者入选标准：
EMERALD-1是一项全球性、双盲、安慰剂对照的第三期试验，招募了符合经栓塞资格的不可切除可测量HCC患者。入组标准包括修正的RECIST标准下的不可切除可测量HCC、Child-Pugh A至B7肝功能、ECOG表现状态为0或1、无肝外病变迹象。
排除的患者包括那些有可能接受手术切除、消融或移植治疗的患者、之前接受过系统治疗或TACE的患者，以及有3级或4级门静脉血栓形成的患者。
入选的患者（n=616）随机分为Durvalumab和Bevacizumab加TACE组（组B）、Durvalumab加TACE组（组A）和仅使用TACE组（组C）。协议允许调查者选择常规TACE或带药物释放微球的TACE。患者每4周接受1500mg的Durvalumab（组A和B）或安慰剂（组C），随后每3周接受1120mg的Durvalumab和安慰剂（组A）、15mg/kg的Bevacizumab（组B）或两者均为安慰剂。
4. 主要和次要终点及结果：
试验的主要终点是Durvalumab、Bevacizumab和TACE组与仅使用TACE组的PFS。次要终点包括Durvalumab加TACE组与仅使用TACE组的PFS，总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、进展时间（TTP）、安全性和Durvalumab、Bevacizumab和TACE组与Durvalumab加TACE组与仅使用TACE组的生活质量。根据盲目的独立中央审查按照RECIST v1.1标准评估PFS、ORR和TTP。
患者在第12周和之后每9周进行肿瘤评估。
5. 结果和讨论：
除了Durvalumab和Bevacizumab组的中位PFS明显优于TACE组外，加入Durvalumab到TACE中的PFS为10.0个月，未能满足PFS的次要终点。然而，Durvalumab和Bevacizumab组的中位TTP为22.0个月，明显优于TACE组的10.0个月。Durvalumab组的中位TTP为11.5个月，相较于TACE组的10.0个月，改善不显著。
在响应方面，Durvalumab和Bevacizumab组的ORR为43.6%，Durvalumab组为41.0%，仅使用TACE组为29.6%，Durvalumab和Bevacizumab组相较于TACE组和Durvalumab组，其比率分别为1.87和1.67。需要注意的是，在三组中完全缓解的情况很少见，Durvalumab和Bevacizumab组、Durvalumab组和仅使用TACE组的部分缓解分别占响应的40.6%、39.5%和27.1%。持续至少20周的稳定疾病分别在22.3%、20.5%和31.0%的患者中出现。
Durvalumab和Bevacizumab组的中位持续缓解时间为22.1个月，而Durvalumab组和仅使用TACE组分别为14.0个月和16.4个月。
6. 安全性和不良事件：
在Durvalumab和Bevacizumab组、Durvalumab组和仅使用TACE组的安全性分析中，发生了45.5%、27.6%和23.0%的患者出现3/4级不良反应。导致中止治疗的不良事件发生率分别为24.7%、12.1%和7.0%。死亡率分别为Durvalumab和Bevacizumab组的24.7%、Bevacizumab组的12.1%和TACE组的7.0%。
Durvalumab和Bevacizumab组中报告的一些最常见的任何级别的治疗相关不良事件（TEAEs）包括高血压（27.3%）、术后栓塞综合症（26.6%）、甲状腺功能减退症（22.7%）、瘙痒（21.4%）、蛋白尿（21.4%）和便秘（18.8%）。该组中的3/4级TEAEs包括高血压（5.8%）、贫血（4.5%）、急性肾损伤（3.9%）、蛋白尿（3.9%）、术后栓塞综合症（3.2%）、肝性脑病（3.2%）、腹水（2.6%）、低钠血症（2.6%）和食管静脉曲张出血（2.6%）。
Lencioni博士表示：“不良事件的发生率与治疗暴露的持续时间和Durvalumab、Bevacizumab和TACE的已知安全概况一致，所有组中最高级别的不良事件的发生率都较低。”
结语：
通过Durvalumab和Bevacizumab与TACE的联合应用，患者的无进展生存期得到了显著改善，为不可切除HCC的治疗提供了新的方向。这一研究为探索全球范围内更有效的HCC治疗策略提供了有力的证据。尽管安全性方面存在一些不良反应，但整体来看，这一新的联合治疗方案显示出潜在的临床益处。随着进一步的研究和临床实践的深入，我们有望看到这一方案在未来的HCC治疗中发挥越来越重要的作用，为患者提供更好的治疗效果和生存期。
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