Denifanstat的2期研究有望为HER2+乳腺癌治疗提供一流的药物

随着曲妥珠单抗（Herceptin）等治疗方案在HER2阳性乳腺癌中的地位日益巩固，一些患者对这些药物产生了抗药性，为此，我们急需更多治疗选择。在一项二期试验（NCT03179904）中，研究人员正在评估首个脂肪酸合酶（FASN）抑制剂Denifanstat（TVB-2640）的疗效，希望该药能成为重塑对HER2阳性转移性乳腺癌的敏感性的关键组成部分，同时具备抗肿瘤的特性。

挑战HER2抗药性的需求

在HER2阳性乳腺癌中，患者通常会对曲妥珠单抗等治疗产生抗药性。Mayo Clinic医生Karthik V. Giridhar在接受OncologyLive采访时表示：“我们正在努力更好地理解每一种抗药性机制。我们知道这些抗药性机制的一部分可能通过FASN抑制剂来解决。在临床上，恢复对曲妥珠单抗和其他HER2靶向疗法的敏感性仍然是一个关键需求。”

FASN蛋白在多种血液和实体恶性肿瘤中过度表达，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺、卵巢、前列腺、胰腺、结肠癌和淋巴瘤。FASN表达的增加与肿瘤分期相关，并与生存减少相关。前期研究结果表明，抑制FASN可以恢复对化疗药物的敏感性。FASN抑制可能重塑细胞膜，从而使肿瘤重新对标准疗法产生敏感性。

Denifanstat早期疗效在实体肿瘤中展现

在2021年3月，研究人员发布了Denifanstat在晚期实体瘤患者中进行的一项一期研究（NCT02223247）的结果。该试验纳入了先前接受过最多4个细胞毒性化疗方案、先前接受内分泌和/或非骨髓抑制治疗、ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）表现状态为1或0，且具有适当肾功能、肝功能和骨髓功能的成年患者。患者分为Denifanstat单药治疗组（n = 78）、Denifanstat加帕西利（n = 58）和Denifanstat加多西他赛（n = 6）。Denifanstat的初始剂量为60 mg/m2，口服，每天一次，剂量按100%递增，直至报告了2级或更高程度的毒性。Denifanstat的最大耐受剂量（MTD）是通过经典的3+3设计确定的。研究还考察了Denifanstat的剂量和限制毒性的发生率。Denifanstat的剂量是口服，每天1次，疗程为28天。

研究发现，Denifanstat单药治疗组发生了6例剂量限制毒性（DLTs），其中包括3例Ⅲ级腺角膜水肿、Ⅲ级角膜炎、Ⅲ级虹膜炎和3例Ⅲ级掌跖红斑病综合症。Denifanstat单药的MTD和推荐的二期剂量（RP2D）确定为每平方米100mg，这相当于每日150mg至200mg的固定剂量，具体取决于患者的体表面积。帕西利组报告了2例DLTs，200mg固定剂量；MTD和RP2D均确定为每平方米100mg。Denifanstat加多西他赛组的所有5名患者均出现Ⅲ级或更高程度的血液毒性，因此在研究中没有进一步研究这种组合。

在Denifanstat单药治疗组中，69名有效评估患者中未观察到部分缓解（PR）或完全缓解（CR），但42%的患者经历了疾病稳定。在Denifanstat加帕西利组（n = 53）中，确诊的PR率为11%，疾病控制率（DCR）为70%；值得注意的是，在乳腺癌（100%）、非小细胞肺癌（82%）和妇科癌症（卵巢和子宫颈；53%）患者中观察到了显著的疾病控制。在帕西利组的乳腺癌亚组中（n = 15），所有患者都曾接受过紫杉醇类治疗，确诊的PR率为20%，中位无进展生存时间为24周。

安全性评估及展望

在安全性方面，Denifanstat单药和帕西利组的任何级别的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率分别为98.7%和100%。两组中大多数患者也经历了Ⅲ级或更高程度的TEAE（57.9% vs 70.9%）。Denifanstat单药组任何级别TEAEs的最常见者包括皮肤和皮下组织疾患（82.9%）、消化系统疾患（68.4%）、一般疾患和管理部位条件（63.2%）以及眼部疾患（50%）。常见的Ⅲ级或更高程度的TEAEs包括一般疾患和管理部位条件（17.1%）、皮肤和皮下组织疾患（10.5%）以及感染和寄生虫感染（6.6%）。在帕西利组中，任何级别的TEAEs最常见者是皮肤和皮下组织疾患（85.5%）、消化系统疾患（81.8%）、一般疾患和管理部位条件（72.7%）。Ⅲ级或更高程度的TEAEs包括消化系统疾患（21.8%）、血液和淋巴系统疾患（16.4%）以及皮肤和皮下组织疾患（18.2%）。研究人员得出结论，Denifanstat表现出强大的FASN抑制作用，具有临床活性和良好的安全性。他们建议在更大的临床研究中进一步研究Denifanstat在KRAS突变的NSCLC、乳腺癌和卵巢癌患者中的推荐二期剂量。

鉴于一期试验的积极结果，Denifanstat正在接受多种固体肿瘤类型的评估，不局限于转移性乳腺癌。具体而言，这种药物正在通过单臂二期研究（NCT03808558）评估其在KRAS突变的NSCLC患者中的单药治疗作用，并在可切除结肠癌和其他实体瘤患者中进行一项一期窗口试验（NCT02980029）。

Denifanstat在HER2+乳腺癌中的二期研究设计

Denifanstat在HER2阳性转移性乳腺癌的二期试验将纳入符合RECIST 1.1标准的可测量疾病的成年患者，这些患者已接受了多达6个先前的化疗方案，并在转移性阶段的ECOG表现状态为1或0。患者分为A组和B组。在A组，患者必须在与紫杉醇化疗和抗HER2治疗联合治疗时，或在在辅助治疗中停用紫杉醇化疗和抗HER2治疗后的180天内，或在在辅助治疗中停用抗HER2治疗后的180天内发生远程疾病进展。在B组，患者必须在先前接受内分泌疗法和抗HER2治疗的乳腺癌患者中发生远程疾病进展，或在辅助治疗中发生远程疾病进展。

A组患者将在第1至28天每天口服Denifanstat，同时在第1、8和15天静脉注射帕西利和在第1、8、15和22天静脉注射曲妥珠单抗。B组患者将接受与A组相同的治疗，并继续每日口服阿那曲唑、每日口服依西美曲或在第1和第14周期注射的肌肉内富马酸酯或每日口服来曲唑的内分泌治疗。在三个疗程后，将允许选择性使用曲妥珠单抗，并停用紫杉醇。每个疗程持续28天，直至疾病进展或出现意外毒性。

主要终点是客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间、临床获益率和无进展生存。生物标志物表达的变化是探索性终点。

Denifanstat的二期研究为HER2阳性转移性乳腺癌的治疗提供了新的可能性。作为首个高度选择的FASN抑制剂，Denifanstat不仅显示了强大的抗癌作用，而且在早期实体瘤研究中表现出令人鼓舞的疗效。通过了解Denifanstat在恢复HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗的敏感性中的作用机制，我们或许能够开辟一条新的治疗路径。在未来的研究中，Denifanstat可能为HER2阳性乳腺癌患者带来新的曙光，为临床提供更多选择，为这一患者群体带来更多希望。

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