皮下给药达雷木单抗(Darzalex,Daratumumab)四联疗法接近欧盟批准用于新诊断多发性骨髓瘤

近期，欧洲药品管理局药品委员会为达雷木单抗（Darzalex）与硼替佐米（Velcade）、来那度胺（Revlimid）及地塞米松（D-VRd）联合使用，用于初诊多发性骨髓瘤成人患者的方案，发出了积极的意见。这项意见旨在为有资格接受自体干细胞移植（ASCT）的多发性骨髓瘤患者提供新的治疗选择。

研究数据支持治疗效果

该建议得到了PERSEUS III期临床试验数据的支持。研究数据显示，在中位随访47.5个月（范围为0-54.4个月）后，D-VRd联合方案的48个月无进展生存率（PFS）达到了84.3%，而仅使用VRd方案的患者则为67.7%。这意味着D-VRd治疗方案能够使疾病进展或死亡风险降低58%。

在治疗过程中，D-VRd方案的患者中有显著比例达到了深度且持久的微小残留病（MRD）阴性状态。具体而言，D-VRd组有75.2%的患者达到了MRD阴性状态（检测灵敏度为10^-5），而VRd组仅为47.5%。此外，D-VRd组有64.8%的患者在至少一年内维持了MRD阴性状态，而VRd组的这一比例为29.7%。这些数据表明，D-VRd方案在延长患者无进展生存期、提高治疗效果方面表现出明显优势。

长期治疗结果的持续改善

在2024年ASCO年会上更新的数据显示，D-VRd方案在随时间推移中继续显示出优于VRd的治疗反应。在意向治疗（ITT）人群中，D-VRd组完全缓解率（CR）及以上的比例为87.9%，而VRd组则为70.1%。MRD阴性率的深度改善也表现在不同的时间点上。例如，在巩固治疗结束时，D-VRd组达到MRD阴性（灵敏度为10^-6）的患者比例为34.4%，而VRd组为16.1%；而在治疗持续1至3年的时间内，D-VRd组的这一比例分别提高至43.9%、57.7%和63.9%，而VRd组则分别为20.9%、27.4%和30.8%。

这些结果显示，D-VRd联合方案不仅在短期内有较好的疗效，且其长期疗效也随着治疗时间的延长而不断提升。特别是在微小残留病阴性状态下，D-VRd组的患者在各个阶段都表现出更深的缓解，说明该方案能够更有效地抑制疾病的复发。

一线治疗优化的重要性

优化初诊多发性骨髓瘤患者的一线治疗方案对控制疾病及改善长期预后至关重要。引入达雷木单抗的四联方案旨在为这类患者提供新的标准治疗选择。通过改善无进展生存期，D-VRd联合方案有望改变多发性骨髓瘤的治疗格局。研究人员指出，该方案不仅在早期阶段表现出优异疗效，并且在后期治疗中也能持续保持治疗效果，为患者带来更多希望。

PERSEUS试验的设计与治疗方法

PERSEUS研究是一项开放标签的多中心III期临床试验，招募了符合接受高剂量治疗及自体干细胞移植条件的初诊多发性骨髓瘤患者。研究参与者的年龄为18至70岁，且ECOG体能状态评分为0至2。受试者被随机分为两组，一组接受D-VRd方案，另一组接受VRd方案。

在D-VRd组中，患者在第1、2周期每周接受1800毫克皮下达雷木单抗，第3、4周期则每两周注射一次。此外，他们还接受硼替佐米、来那度胺和地塞米松的标准剂量治疗。自体干细胞移植后，患者继续接受巩固治疗和达雷木单抗及VRd的联合治疗。在维持治疗阶段，患者每四周接受一次达雷木单抗注射，并口服来那度胺。对于那些微小残留病（MRD）阳性患者，治疗将持续到疾病进展；而达到CR或更好并维持MRD阴性状态12个月以上的患者将停止达雷木单抗治疗。

在VRd组，患者接受了类似的VRd剂量和方案，并在移植后继续进行巩固和维持治疗，但没有达雷木单抗的联合治疗。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括完全缓解率（CR）、MRD阴性率以及总生存期（OS）。

针对高危疾病患者的疗效

研究还评估了在高危疾病患者中，D-VRd方案的MRD阴性率。结果显示，D-VRd组中有57.9%的高危患者达到了MRD阴性（灵敏度为10^-6），而VRd组仅为30.8%。此外，D-VRd组中有30.3%的患者在至少12个月内维持了MRD阴性状态，而VRd组的这一比例仅为14.1%。这些数据表明，D-VRd方案在高危患者中的治疗效果同样显著。

在维持治疗阶段，D-VRd组中更多患者转为MRD阴性状态。具体而言，D-VRd组有60.2%的患者达到了MRD阴性（灵敏度为10^-5），而VRd组仅为40.5%。在更严格的MRD阴性评估（灵敏度为10^-6）中，D-VRd组的患者比例为56.7%，而VRd组为25.2%。

这些数据不仅证明了D-VRd方案在高危患者中的疗效，同时也显示了该方案在长期维持治疗中的优越性。相比之下，传统的VRd治疗方案虽然在初期也有一定疗效，但在维持治疗中表现不如D-VRd。

结论

达雷木单抗与VRd联合使用的D-VRd方案在多发性骨髓瘤的治疗中展现出了显著的优势，特别是在提高无进展生存期和深度MRD阴性率方面。这一创新的四联治疗方案为多发性骨髓瘤患者带来了新的治疗选择，并有望成为该领域的新标准。通过长期随访数据的支持，D-VRd方案显示出更好的治疗耐受性和持续疗效，为患者提供了更长时间的无疾病进展期。

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