BRAF突变的晚期黑色素瘤首选免疫治疗生存率更高

在治疗含有BRAF突变的晚期黑色素瘤患者时，与III期DREAMseq试验（也称为ECOG-ACRIN EA6134试验）中的靶向治疗相比，使用免疫治疗组合进行初始治疗可获得更高的总生存期。结果由乔治敦隆巴迪综合癌症中心副主任Michael B. Atkins医学博士和华盛顿特区乔治敦大学医学中心肿瘤学教授William M. Scholl在ASCO全体会议系列期间报告。

与使用达拉非尼dabrafenib加曲美替尼trametinib的BRAF/MEK抑制剂方案进行初始治疗相比，使用纳武单抗nivolumab加易普利姆玛ipilimumab初始治疗的序列使2年总生存期（P=.0095）改善了20%。在第四次中期分析后，结果引发了研究的提前停止，当时只有59%的拟议累积患者达到了2年终点。

“在这个具有癌基因驱动的肿瘤和有效靶向治疗的人群中，纳武单抗nivolumab/易普利姆玛ipilimumab之后是BRAF/MEK抑制剂，如有必要，应该是首选的治疗顺序，”Atkins博士说。

ASCO发言人、医学博士、宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心血液学/肿瘤学主任兼Tara Miller黑色素瘤中心主任Lynn Schuchter表示，DREAMseq的结果回答了黑色素瘤治疗中最重要的临床问题之一。

“对于尚未接受过先前治疗的黑色素瘤和BRAF V600突变患者，当首先选择联合免疫疗法时，结果清楚地表明总生存率更好。在黑色素瘤患者取得显著进步的时代，这项研究是了解提供最佳护理的最佳方法的重要补充，”Schuchter博士评论道。

在2年的时间里，首先给予纳武单抗nivolumab/易普利姆玛ipilimumab（在疾病进展时进行靶向治疗）的总生存率为72%，首先给予达拉非尼dabrafenib/曲美替尼trametinib（在疾病进展时进行免疫治疗）的总生存率为52%——这一观察结果在治疗10个月左右之后变得清晰。研究发现，首先采用免疫疗法也导致了更持久的反应。

最佳测序：一个悬而未决的问题

大约一半的转移性黑色素瘤患者有BRAF V600突变。使用BRAF/MEK抑制剂和纳武单抗nivolumab/易普利姆玛ipilimumab治疗在该人群中产生了生存改善，但方式不同。Atkins博士表示，数据表明BRAF/MEK抑制剂“倾向于拉长总生存曲线，而免疫疗法倾向于拉高曲线的尾部”。

“2015年（当DREAMseq启动时）的问题是哪种方法是首选的，并且鉴于大多数患者都可以使用这两种方法，是否有最佳顺序，”他解释说。

DREAMseq详情

DREAMseq研究招募了265名患者，其中预期300名患者（中位年龄，61岁；63%为男性）患有未经治疗的BRAF V600突变转移性黑色素瘤。患者被随机分配接受纳武单抗nivolumab/曲美替尼trametinib免疫疗法（A组）或达拉非尼dabrafenib/曲美替尼trametinib靶向治疗（B组）的第1步治疗。对于A组，患者接受了12周的诱导联合免疫治疗，然后接受了长达72周的纳武单抗nivolumab单药治疗。对于B组，连续给药达拉非尼dabrafenib/曲美替尼trametinib。

疾病进展后，患者被纳入第2步，其中包括使用替代组合治疗。A组切换到达拉非尼dabrafenib/曲美替尼trametinib（C组），B组切换到纳武单抗nivolumab/易普利姆玛ipilimumab（D组）。该试验的主要终点是2年总生存期。

响应率

纳武单抗nivolumab/易普利姆玛ipilimumab的初始总缓解率为46%，达拉非尼dabrafenib/曲美替尼trametinib为43%。在数据截止时，88%的免疫治疗第一反应者仍然有反应，而靶向治疗第一组的这一比例为49%，产生的中位反应持续时间在免疫治疗第一组中未达到，靶向治疗第一组为12.7个月（P<.001）。疾病进展后，达拉非尼dabrafenib/曲美替尼trametinib对二线治疗的反应率为48%，纳武单抗nivolumab/易普利姆玛ipilimumab为30%。

Atkins博士指出：”无论是用于步骤1还是步骤2，两个步骤1方案和达拉非尼dabrafenib/曲美替尼trametinib的反应率都相似。相比之下，纳武单抗nivolumab/易普利姆玛ipilimumab在达拉非尼dabrafenib/曲美替尼trametinib疾病进展后使用似乎不如作为一线治疗有效。

无进展生存率和总生存率：双相模式

“无进展 生存曲线和总生存曲线是双相的，曲线分别在6个月和10个月交叉，”Atkins博士指出。“纳武单抗nivolumab/易普利姆玛 在2年时间点的无进展生存率方面产生了越来越大的益处。”

在中位随访27.7个月时，无进展生存期显示出有利于首先开始免疫治疗的患者的趋势( P =.054)。至于总生存期，在试验中的100例死亡中，38例发生在首先开始使用纳武单抗nivolumab/易普利姆玛的患者中，62例发生在首先使用靶向治疗的患者中，产生了20%的生存率差异( P =.0095)2年时间点。他评论说，对于所有亚组，首先使用纳武单抗nivolumab/易普利姆玛ipilimumab的2年总生存率更好。

“总体生存率的20%差异的95%重复置信区间在3%到38%之间;O’Brien-Fleming边界线就是根据这个估计跨过的。虽然59%的协议指定终点的信息没有得到满足，但数据安全性和监测委员会认为总体生存期有临床意义上的差异。Atkins博士说:“该研究建议终止该研究以获得收益，一线使用达拉非尼dabrafenib/曲美替尼trametinib的患者可以选择转换为纳武单抗nivolumab/易普利姆玛ipilimumab，而不需要疾病进展。”

共有24名患者在接受纳武单抗nivolumab/易普利姆玛治疗不到10个月后死亡。这些患者往往有更差的预后和/或更多的不良事件，并且在疾病进展时接受了不包括达拉非尼dabrafenib或曲美替尼trametinib的“有限治疗”。“这表明，除了不良的疾病生物学之外，交叉资格的研究标准对于最佳药物暴露和疗效可能过于严格，”他补充道。

“值得注意的是，即使在据报道达拉非尼dabrafenib/曲美替尼trametinib表现最好的组中——那些表现良好、乳酸脱氢酶水平正常、疾病分期较好的组，也许可以作为少于三个疾病部位的替代品——从纳武单抗nivolumab开始/易普利姆玛ipilimumab显示出提高2年总生存率的强劲趋势( P =.054)，”Atkins博士报告说。

毒性概况

在安全性方面，免疫治疗优先策略的≥3级毒性较高，为60%，而靶向治疗优先方法为52%。在开始免疫治疗的患者中，有三例与治疗相关的死亡：两例在纳武单抗nivolumab/易普利姆玛ipilimumab期，一例在改用靶向组合后。

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