单剂量Cosela(Trilaciclib)有利于改变肿瘤微环境

24 名患者的 2 期作用机制 （MOA） 试验的初步结果，显示单剂量Trilaciclib 单药治疗对肿瘤微环境的有利改变，通过早期三阴性乳腺患者的 CD8+ T 细胞比例与 T 调节细胞 （Treg） 相比增加来衡量 癌症（TNBC）。这些初步研究结果将在 2022 年 12 月 6 日至 10 日举行的年度圣安东尼奥乳腺癌研讨会 （SABCS） 的海报会议上展示。

“这项试验的最初目标是通过评估单剂量trilaciclib后临床环境中肿瘤免疫微环境的变化来确认我们对trilaciclib免疫机制的理解，”G1 Therapeutics首席医疗官Raj Malik博士说。“这些是第一个显示单剂量trilaciclib在给药一周后对肿瘤微环境的有益作用的数据。这些结果表明，trilaciclib单药治疗可以改善CD8 + T细胞与Tregs的比例，从而可能增强整体抗肿瘤免疫反应，并证实我们在TNBC的2期试验中在临床前研究和外周血中观察到的趋势。我们期待2023年第二季度的病理完全反应数据，我们相信这将阐明trilaciclib在这个早期治疗环境中提高TNBC患者抗肿瘤疗效的能力，特别是与检查点抑制剂联合使用。

初始第 2 阶段结果 （n=24）

在正在进行的新辅助2期研究中，新诊断的TNBC患者在基线时接受了肿瘤活检，并在接受单剂量trilaciclib单药治疗后7天再次进行了肿瘤活检，以阐明曲laciclib在肿瘤微环境中的MOA，独立于化疗。23例患者可进行可评估的配对活检。该试验的治疗阶段在治疗（第二次）肿瘤活检后开始，包括曲拉克利与剂量密集的蒽环类环磷酰胺/紫杉烷联合使用，可选择添加帕博利珠单抗和/或卡铂。21例（88%）患者在第1周期开始接受检查点抑制剂帕博利珠单抗化疗，17例（71%）患者在第5周期开始接受卡铂治疗。截至截止日期（9/21/22），患者接受的中位（范围）为7（3-16）个周期的治疗，19名（79%）患者至少完成了四个周期的治疗。

单剂量trilaciclib一周后的结果显示肿瘤微环境中CD8 + T细胞与Tregs的比例增加的趋势，表明trilaciclib可能有利地调节免疫细胞的组成以支持抗肿瘤免疫反应。大多数患者的肿瘤活检在评估的时间点显示出趋势。

治疗阶段的初始安全性和耐受性结果也令人鼓舞，并且与标准治疗新辅助治疗方案的历史安全性数据一致，可能观察到某些血液学不良事件的减少。在该试验中，接受曲拉西利治疗的患者没有发生3/4级腹泻的实例。

2期试验设计

这是一项 2 期多中心、开放标签、单臂、新辅助研究。在研究药物给药前的基线获得肿瘤组织。然后患者接受单剂量的单药治疗（240mg / m2）trilaciclib，然后在大约一周后进行肿瘤活检，以评估单剂量trilaciclib单药治疗有利地改变肿瘤微环境的能力。然后患者进入治疗阶段，其中在每个蒽环类/环磷酰胺周期的第1天施用trilaciclib四个周期，然后在紫杉烷化疗的每个每周周期的第1天施用trilaciclib，持续12个周期。帕博利珠单抗和/或卡铂由研究者自行决定添加。治疗阶段后三到五周，患者将接受根治性手术，如果患者有残留疾病，将收集最终的肿瘤组织样本。

主要目的是评估单剂量trilaciclib的免疫作用机制，通过肿瘤微环境中CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）与调节性T细胞（Tregs）的比例变化来测量。次要终点包括确定性手术时病理完全缓解（pCR）率的评估，以及曲拉克利与新辅助化疗方案联合使用的安全性;探索性终点包括评估免疫应答，以及鉴定肿瘤或血液样本中的分子和细胞生物标志物，这些标志物可能表明曲拉西利的临床反应/耐药性、药效学活性和/或作用机制。

在 2022 年癌症免疫治疗学会 （SITC） 会议上发表的非临床研究

新的2期MOA初步临床结果加强了在SITC上发表的两项非临床研究的结果，这些研究阐明了trilaciclib对人外周血单核细胞（PBMC）免疫反应的影响及其在乳腺癌和结直肠癌小鼠模型中的抗肿瘤功效。

体外PBMC研究的主要发现表明，trilaciclib上调癌症免疫周期内的关键过程，包括：

• Trilaciclib通过上调HMC I类和II类来增加肿瘤细胞上的抗原呈递，并通过增强CXCL10趋化因子的产生潜在地促进T细胞募集到肿瘤细胞。
• 将trilaciclib添加到幼稚CD8 + T细胞中可增强其分化为效应记忆和中枢记忆T细胞群，无论T细胞活化后何时添加trilaciclib。

“在这些非临床研究中，trilaciclib通过促进记忆T细胞的产生来有利地改变肿瘤微环境，”转化医学高级主任John Yi博士说。“这反过来又增强了免疫系统的持久性和长期监测，使其能够更快地检测和根除肿瘤细胞并限制复发。我们的数据表明，trilaciclib可能诱导反馈回路，促进抗原呈递并推动T细胞募集到肿瘤中。

乳腺癌和结直肠癌小鼠同系肿瘤模型的主要发现表明：

• 与单独使用 α-PD-1 和免疫疗法相比，在 α-PD-1 和抑制性受体免疫疗法（α-TIGIT、α-LAG3、α-CD73）中添加曲拉克利可延缓肿瘤生长并改善生存率。
• 将trilaciclib添加到α-PD-1中始终有效，无论何时开始治疗或使用肿瘤模型。

“Trilaciclib一直被证明可以增强联合免疫疗法，无论是检查点阻断疗法还是像腺苷途径这样的替代抑制阻断。短暂G1停滞的广泛免疫作用代表了改善免疫疗法的新方法，“Yi继续说道。

临床和非临床数据都阐明了先前在吉西他滨/卡铂之前接受曲拉西利治疗的转移性三阴性乳腺癌患者的先前 2 期试验中显示的显着生存获益的免疫机制。此外，组合数据集提供了原理数据证明，trilaciclib可以在不同的肿瘤类型和药物类别中提供多维临床益处。

SABCS海报，标题为“Trilaciclib诱导早期乳腺癌肿瘤微环境中的免疫变化”，以及SITC海报可以在这里找到。

关于三阴性乳腺癌（TNBC）

根据美国癌症协会的数据，美国每年诊断出近30万例浸润性乳腺癌新病例，三阴性乳腺癌约占此类诊断乳腺癌的15-20%。TNBC 是一种雌激素受体、孕激素受体和过量 HER2 蛋白检测呈阴性的癌症。由于mTNBC细胞缺乏关键的生长信号受体，患者对阻断雌激素、孕酮或HER2受体的药物反应不佳。相反，治疗转移性肿瘤坏死性乳腺癌通常涉及化疗、放疗和手术。TNBC被认为比其他类型的乳腺癌更具侵略性，预后更差。一般而言，与其他形式的乳腺癌相比，转移性三氯苯的存活率往往较低，而且转移性三肢癌在治疗后也比一些其他类型的乳腺癌更有可能复发，特别是在治疗后的头几年。它也往往比其他类型的乳腺癌更高级别。

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