多塔利单抗dostarlimab/Cobolimab联合疗法在晚期非小细胞肺癌中初显疗效及安全信号

随着肺癌治疗领域的不断创新，新的联合治疗方案为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的希望。在阶段1 AMBER试验（NCT02817633）中，抗TIM-3单克隆抗体cobolimab与抗PD-1抗体多塔利单抗(dostarlimab-gxly)的联合应用在重度预处理的晚期/转移性NSCLC患者中展现了临床活性的迹象和可接受的安全性。

临床数据揭示

根据2023年SITC年会上公布的数据显示，抗TIM-3单克隆抗体cobolimab（TSR-022/GSK4069889）与抗PD-1抗体多塔利单抗dostarlimab-gxly（Jemperli）的联合应用在重度预处理的晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中表现出令人鼓舞的临床活性和可接受的安全性。

研究设计及患者招募

AMBER试验的第2b部分评估了多塔利单抗(dostarlimab)和cobolimab在不同剂量水平对重度预处理的NSCLC患者的联合治疗效果。18岁及以上的晚期、预处理的转移性NSCLC患者，其疾病在之前的抗PD-(L)1治疗中进展，符合试验条件。同样，之前接受过EGFR TKI或ALK抑制剂治疗已知突变的患者也符合试验条件。

患者入组后，根据以下3种剂量方案之一进行静脉注射治疗：cobolimab 100mg和多塔利单抗(dostarlimab) 500mg，每周3次；cobolimab 300mg和多塔利单抗(dostarlimab) 500mg，每周3次；或cobolimab 900mg和多塔利单抗(dostarlimab) 500mg，每周3次。患者接受治疗直至疾病进展。

在治疗结束后或开始新的抗癌治疗的30和90天后进行安全性随访。此外，筛查后每8周和治疗1年后每12周进行一次放射性评估。值得注意的是，研究人员根据RECIST v1.1标准或irRECIST标准评估了反应，截至2023年2月的数据截点。

临床反应与生存期数据

在84名患者的总体研究人群中，cobolimab加多塔利单抗(dostarlimab-gxly)组合治疗显示出8.3%的总体缓解率（ORR）（95% CI，3.4%-16.4%）和21.4%的疾病控制率（DCR）（95% CI，13.2%-31.7%）。此外，该组合的免疫相关ORR（irORR）为9.5%（95% CI，4.2%-17.9%），免疫相关DCR（irDCR）为25%（95% CI，15.2%-35.6%）。这些反应转化为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的获益。

在100mg（n=14），300mg（n=21）和900mg（n=29）剂量水平上，PFS的中位数分别为1.9个月（95% CI，0.8-3.4），2.1个月（95% CI，1.9-3.8）和2.1个月（95% CI，1.9-2.2）。各剂量水平的OS的中位数分别为11.6个月（95% CI，2.8-不可评估），6.2个月（95% CI，4.1-12.9）和9.0个月（95% CI，3.7-14.7）。

“根据这里展示的结果，以及先前报告的受体占用率、安全性[没有剂量限制性毒性]、药代动力学、药效学和疗效，30mg的cobolimab与多塔利单抗(dostarlimab)的联合被确认为推荐的2期剂量。”匹兹堡医学中心（UPMC）的助理医学教授、血液肿瘤/医学肿瘤学系的Diwakar Davar博士在数据报告中表示。

Davar博士在数据呈现时指出，在受体与同源抗原结合时，TIM-3在T细胞和其他细胞区域的表面上上调，导致细胞功能障碍。他补充说，表达TIM-3的细胞比TIM-3阴性的T细胞表现出更多的功能障碍。此外，临床前研究表明，特别是使用cobolimab进行的双重阻断可增强T细胞功能。

生物标志物评估

在100mg、300mg和900mg的治疗组中，ORR分别为7.1%（95% CI，0.2%-33.9%），9.8%（95% CI，2.7%-23.1%）和6.9%（95% CI，0.8%-22.8%）。每个组的DCR分别为21.4%（95% CI，3.7%-50.8%），22.0%（95% CI，10.6%-37.6%）和20.7%（95% CI，8.0%-39.7%）。部分缓解（PR）率分别为7.1%、9.8%和6.9%；14.3%、12.2%和13.8%的患者实现了稳定病情（SD）；进展性疾病（PD）的发生率分别为57.1%、56.1%和51.7%。

此外，在100mg、300mg和900mg的治疗组中，irORR分别为7.1%（95% CI，0.2%-33.9%），12.2%（95% CI，4.1%-26.2%）和6.9%（95% CI，0.8%-22.8%）；irDCR为21.4%（95% CI，4.7%-50.8%），26.8%（95% CI，14.2%-42.9%）和24.1%（95% CI，10.3%-43.5%）；irPR分别为7.1%、12.2%和6.9%；irSD分别为14.3%、14.6%和17.2%；irPD分别为57.1%、48.8%和48.3%。

Davar博士表示：“具有PR或SD以及具有irPR或irSD的患者的TIM-3免疫组织化学水平较高，而PD或irPD的患者则较低。”

安全性评估

在总体患者人群中，98.8%的患者经历了治疗相关不良事件（TEAE），其中54.8%为3级或更高。此外，52.4%的患者经历了与治疗相关的不良事件（TRAE），其中13.1%为3级或更高。治疗相关的严重不良事件（TESAE）发生在45.2%的患者身上。

患者经历的最常见的TEAE包括肺炎（8.3%），背痛（4.8%），房颤（3.6%），呼吸急促（3.6%），低氧血症（3.6%），胸腔积液（3.6%）和呼吸衰竭（3.6%）。6%的TEAE导致治疗中断，21.4%导致研究治疗延迟，4.8%为致命。没有观察到致命的TRAE。

结论

总体而言，AMBER试验的数据表明cobolimab和多塔利单抗(dostarlimab-gxly，Jemperli)联合治疗对重度预处理的NSCLC患者显示出初步的疗效信号，且安全性良好。这一联合疗法的临床前研究和生物标志物评估为进一步深入研究提供了有力支持。目前，正在进行的2/3期COSTAR试验将进一步评估cobolimab和多塔利单抗(dostarlimab-gxly)与紫杉醇在PD-(L)1之前接受治疗的NSCLC患者中的疗效，为未来肺癌治疗提供更多的选择。

通过深入研究TIM-3和PD-1双重阻断的机制，我们有望更好地理解该联合疗法在肺癌治疗中的作用。相信这一方向的研究将为未来设计更有效的个体化治疗方案奠定基础，为晚期肺癌患者带来更多的生存获益和生活质量的提升。

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