迈凡妥(Camzyos)的作用机制及其在肥厚型心肌病治疗中的应用
迈凡妥/玛伐凯泰(Camzyos,Mavacamten)的作用机制
迈凡妥/玛伐凯泰(Camzyos,Mavacamten)是一种选择性、可逆的心肌肌球蛋白ATP酶抑制剂。其作用机制主要是通过减少肌球蛋白与肌动蛋白的结合，从而减少横桥的形成，这些横桥是导致肌肉收缩的关键。这种抑制作用导致心室流出道（LVOT）梗阻的减少，左心室充盈压力的改善，以及心肌壁应力的降低，从而改善心脏功能。迈凡妥(Camzyos)的代谢主要通过CYP2C19（占74%）、CYP3A4（18%）和CYP2C9（8%）完成，其半衰期在CYP2C19正常代谢者中为6至9天，而在代谢差的个体中则可延长至23天。至今，已有三项主要的人体研究证明了迈凡妥(Camzyos)作为肥厚型心肌病（HCM）新疗法的有效性。
以上图片为玛伐凯泰（Camzyos/Mavacamten）在致泰药业实拍图
PIONEER-HCM试验的成果
PIONEER-HCM试验是一个非随机、开放标签的二期临床试验，旨在验证迈凡妥(Camzyos)的概念。该试验纳入了21名具有纽约心脏病学会（NYHA）II-III级症状的肥厚型心肌病患者，其中包括左心室壁厚度≥15mm或有肥厚型心肌病家族史的患者（左心室壁厚度≥13mm）。试验的主要终点是评估12周后运动后的LVOT梯度变化，次要终点包括峰值氧耗量（pVO2）的变化、静息及Valsalva测试后的LVOT梯度、静息左心室射血分数（LVEF）的变化以及呼吸困难评分的变化。
A组（n=11）在停用现有治疗（如β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、地高辛）两周后，开始以体重为基础的迈凡妥(Camzyos)剂量，体重≤60kg的患者起始剂量为10mg，体重>60kg的患者为15mg。根据LVEF基线下降的百分比，4周时调整剂量。A组的中位剂量在试验期间为15mg/日，范围为10至20mg/日。B组（n=10）在继续使用β-阻滞剂的情况下，起始剂量为2mg/日，4周后如静息LVOT梯度降低不到50%则增加至5mg/日。排除标准包括最近6个月内的运动性晕厥、持续性室性心动过速、LVEF<45%的左心室收缩功能不全以及过去一年内有持久性或阵发性房颤的病史。
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PIONEER-HCM试验的结果显示，A组和B组的主要和次要终点均有所改善。A组的主要终点是运动后LVOT梯度的降低，从基线的103 ± 50 mmHg降至12周时的19 ± 13 mmHg，平均变化为−89.5 mmHg（95%置信区间：−138 mmHg至−40.7 mmHg，p=0.008）。次要终点显示A组pVO2平均增加了3.5 mL/kg/min ± 3.3，静息LVOT梯度的平均变化为−48 mmHg（p=0.006），Valsalva LVOT梯度的平均变化为−85 mmHg（p=0.002）。A组12周时的中位剂量为15mg/日，最终剂量范围为10mg至20mg/日。
B组的主要终点显示，运动后LVOT梯度平均降低了25 mmHg（95%置信区间：−138.3至−40.7 mmHg，p=0.02）。次要终点包括静息LVOT梯度降低25 mmHg（p=0.020），静息LVOT梯度平均变化为−49 mmHg（p=0.004）。pVO2平均增加了1.7 mL/kg/min，静息LVEF平均变化为−6%。所有B组的10名患者在12周时均调整至迈凡妥(Camzyos) 5mg/日。
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EXPLORER-HCM试验的进展
EXPLORER-HCM试验（n=251）是一个三期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行组试验，针对成人肥厚型心肌病患者进行。试验将患者随机分为安慰剂组（n=128）和口服迈凡妥(Camzyos)组（n=123），起始剂量为5mg/日，经过14周逐渐增加至15mg/日。总治疗时间为30周，随后有8周的停药期。主要终点是pVO2增加1.5 mL/kg/min或更多，并且至少有一个NYHA级别的改善，或者pVO2增加3.0 mL/kg/min或更多且NYHA级别无恶化。次要终点包括运动后LVOT梯度变化、pVO2、NYHA级别、KCCQ临床总结评分（KCCQ-CSS）以及肥厚型心肌病症状问卷中的呼吸困难子评分（HCMSQ-SoB）。92%的患者允许继续使用背景β-阻滞剂或钙通道阻滞剂治疗，试验中有19名患者（迈凡妥(Camzyos)组11名，安慰剂组8名）曾接受过隔膜切除治疗。
治疗结束时，迈凡妥(Camzyos)组中37%的患者（45名）达到了主要终点，而安慰剂组中只有17%的患者（22名）（p=0.0005）。迈凡妥(Camzyos)组在所有次要终点上表现出更大的改善，包括运动后LVOT梯度减少47 mmHg，而安慰剂组仅减少10 mmHg（p=0.0001），pVO2平均增加1.4 mL/kg/min，而安慰剂组减少了0.1 mL/kg/min（p=0.0006），KCCQ评分和NYHA级别的改善也显著，迈凡妥(Camzyos)组中65%的患者有改善，而安慰剂组中只有35%（p=0.0001）。虽然安慰剂组也有相当比例的NYHA和KCCQ评分改善，但这可能是由于HCM症状的动态特性和“软”终点的使用带来的结果。
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VALOR-HCM试验的发现
VALOR-HCM是一个多中心、随机、安慰剂对照的试验，涉及112名接受最大耐受药物治疗的肥厚型心肌病患者，NYHA级别III–IV（或II级伴有运动性晕厥/前晕厥），这些患者在基线时符合隔膜切除治疗的条件。主要终点是患者是否接受了隔膜切除治疗、是否继续符合隔膜切除治疗的条件或是否因NYHA级别症状和LVOT梯度变化而变得不符合隔膜切除治疗的标准。次要终点包括NYHA级别的减少、静息LVOT梯度、Valsalva LVOT梯度和KCCQ-23评分的变化。该组的平均年龄为60±12岁，46%的患者使用β-阻滞剂，15%使用钙通道阻滞剂，32%使用联合治疗，20%使用地高辛。在迈凡妥(Camzyos)组中，患者起始剂量为5mg/日，逐渐增加至15mg/日。如果在4周内LVOT梯度降至<30 mmHg，则剂量降低至2.5mg/日，并在8周时重新评估是否继续调整剂量。
16周时，安慰剂组中有43名患者（76.8%）符合指南标准或接受了隔膜切除治疗，而迈凡妥(Camzyos)组中只有10名患者（17.9%）符合标准。两名患者的LVEF降至50%以下，治疗暂时中断，但没有严重不良事件导致退出试验。
VALOR-HCM的长期扩展试验正在进行中，安慰剂组在第16周时转换为每日5mg的迈凡妥(Camzyos)，然后在第20、24和28周进行剂量调整。最新的中期结果显示，第56周时，原迈凡妥(Camzyos)组中有5名患者（8.9%）和原安慰剂组转为迈凡妥(Camzyos)组的10名患者（19.2%）符合隔膜切除治疗的综合标准；每组中有3名患者选择接受隔膜切除治疗。第56周时，108名患者中的96名（89%）继续长期服用迈凡妥(Camzyos)。
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迈凡妥/玛伐凯泰(Camzyos,Mavacamten)的临床使用与注意事项
迈凡妥(Camzyos)于2022年12月获得FDA批准用于成人肥厚型心肌病患者。它对降低LVOT梯度、改善pVO2和NYHA级别有显著效果。对于一些需要隔膜切除治疗的高风险患者，迈凡妥(Camzyos)的应用能够减少手术需求。其长期应用的效果和安全性还有待进一步验证，特别是在长期疗程和各种合并症患者中的表现。总体来说，迈凡妥(Camzyos)为肥厚型心肌病患者提供了新的治疗选择，显著改善了他们的生活质量和运动能力。
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