阿卡拉布替尼(Calquence)用于初治套细胞淋巴瘤获FDA优先审评

一、FDA 优先审评简介

美国食品药品监督管理局（FDA）已对阿卡拉布替尼（Calquence，Acalabrutinib）用于初治套细胞淋巴瘤（MCL）患者的补充新药申请（sNDA）给予优先审评。这在该药物针对此类特定患者群体的研发及潜在获批进程中是极为重要的一步。FDA 的优先审评意味着该药物受到特殊关注，若获批，这将对其进入市场的速度产生重大影响。

二、ECHO 试验及其意义

sNDA 得到了 3 期 ECHO 试验（NCT02972840）数据的支持，该试验数据于 2024 年欧洲血液学协会（EHA）大会上公布。此试验对评估阿卡拉布替尼与其他药物联用治疗初治 MCL 的疗效至关重要。

1. 无进展生存期（PFS）
   • 在 ECHO 试验中，中位随访 45 个月时，接受阿卡拉布替尼、苯达莫司汀和利妥昔单抗（Rituxan；BR；n = 299）联合治疗的患者，中位无进展生存期（PFS）为 66.4 个月（95% 置信区间，55.1 – 不可评估 [NE]）；而接受安慰剂加 BR 治疗的患者（n = 299），其中位 PFS 为 49.6 个月（95% 置信区间，36.0 – 64.1），风险比（HR）为 0.73（95% 置信区间，0.57 – 0.94；P = 0.0160）。这一数据表明，阿卡拉布替尼联合治疗在延缓疾病进展方面具有显著优势。
2. 总生存期（OS）
   • 阿卡拉布替尼组的中位总生存期（OS）为 NE（95% 置信区间，72.1 个月 – NE），安慰剂组的中位 OS 为 NE（95% 置信区间，73.8 个月 – NE），HR 为 0.86（95% 置信区间，0.65 – 1.13；P = 0.2743）。值得注意的是，安慰剂组患者在疾病进展后可交叉接受阿卡拉布替尼治疗，这一点在 OS 分析中已被考虑在内。安慰剂组中有 69% 的患者在疾病进展后接受了后续的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗。
3. 试验设计相关
   • ECHO 是一项多中心、双盲、安慰剂对照研究，纳入了至少 65 岁、初治 MCL 且美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为 0 – 2 的患者。
   • 患者按 1:1 随机分组，分别接受每日两次 100mg 阿卡拉布替尼或安慰剂，同时联合 6 个周期的 BR 方案治疗，其中苯达莫司汀在每个周期的第 1 和第 2 天以 90mg/m² 给药，利妥昔单抗在每个周期的第 1 天以 375mg/m² 给药。6 个周期后，部分缓解（PR）或更好疗效的患者每 2 个周期接受一次利妥昔单抗维持治疗，最长达 2 年，同时联合阿卡拉布替尼或安慰剂。阿卡拉布替尼或安慰剂治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。
   • 关键分层因素包括简化的 MCL 国际预后指数评分（低、中、高）和地理区域（北美、西欧、其他）。
   • 由独立审查委员会（IRC）评估的 PFS 是该试验的主要终点。关键的次要终点包括 IRC 评估的总缓解率（ORR）、OS 和安全性。
4. 总缓解率（ORR）及相关数据
   • 额外数据显示，阿卡拉布替尼组的 ORR 为 91.0%，安慰剂组为 88.0%。阿卡拉布替尼组的完全缓解率和部分缓解率分别为 66.6% 和 24.4%，安慰剂组分别为 53.5% 和 34.4%。

三、安全性分析

1. 治疗期间出现的不良事件（TEAEs）总体情况
   • 在阿卡拉布替尼组（n = 297）中，99.7% 的患者出现了任何级别的治疗期间出现的不良事件（TEAEs），安慰剂组（n = 297）中这一比例为 99.0%。3 级或更高级别 TEAEs 的发生率分别为 88.9% 和 88.2%；5 级 TEAEs 在两组患者中的发生率分别为 12.1% 和 10.1%。
   • 阿卡拉布替尼组 69.0% 的患者发生了严重不良事件（SAEs），对照组为 62.0%；3 级或更高级别 SAEs 的发生率分别为 64.3% 和 55.9%。
2. 与药物相关的 TEAEs
   • 在试验组中，68.0% 的患者观察到被认为与阿卡拉布替尼相关的 TEAEs，对照组中有 55.6% 的患者有与安慰剂相关的 TEAEs。TEAEs 导致阿卡拉布替尼停药的患者比例为 42.8%，导致安慰剂停药的患者比例为 31.0%。
3. 特殊关注的不良事件（AEs）
   • 任何级别的特殊关注不良事件包括心房颤动（阿卡拉布替尼组为 6.1%；安慰剂组为 4.4%）、高血压（12.1%；15.8%）、大出血（2.4%；5.4%）、感染（78.1%；71.0%）以及除非黑色素瘤皮肤恶性肿瘤外的第二原发恶性肿瘤（9.8%；10.8%）。
   • 值得注意的是，与新冠病毒（COVID – 19）相关的 5 级 AEs 在阿卡拉布替尼组患者中的发生率为 9.4%，安慰剂组为 6.7%。在剔除 COVID – 19 相关死亡因素进行分析时，阿卡拉布替尼组的中位 PFS 为 NE（95% 置信区间，66.4 个月 – NE），安慰剂组为 61.6 个月（95% 置信区间，49.6 – 68.9），HR 为 0.64（95% 置信区间，0.48 – 0.84；P = 0.0017）。在剔除 COVID – 19 死亡因素后，阿卡拉布替尼组的中位 OS 为 NE（95% 置信区间，NE – NE），安慰剂组为 NE（95% 置信区间，73.8 个月 – NE），HR 为 0.75（95% 置信区间，0.53 – 1.04；P = 0.0797）。

四、阿卡拉布替尼的前期批准情况及前景展望

1. 前期批准情况
   • 2017 年 10 月，FDA 已授予阿卡拉布替尼（Calquence，Acalabrutinib）加速批准，用于治疗至少接受过 1 次先前治疗的成年 MCL 患者。
2. 前景展望
   • 根据《处方药使用者付费法案》（PDUFA），sNDA 的目标行动日期预计在 2025 年第一季度。阿斯特拉 – 泽尼卡（AstraZeneca）肿瘤研发执行副总裁苏珊・加尔布雷斯（Susan Galbraith）在新闻稿中表示：“今日优先审评的接受，强化了 [阿卡拉布替尼] 改变初治 MCL 治疗结果的潜力。ECHO 试验的数据表明，[阿卡拉布替尼] 加化学免疫疗法显著延缓了疾病进展，并显示出改善这种目前无法治愈的血癌患者生存率的趋势。我们正与 FDA 密切合作，以尽快为患者提供这种潜在的新治疗方法。” 这显示出阿卡拉布替尼在初治 MCL 治疗领域的前景被广泛看好，其有望为这类患者带来新的有效治疗选择。

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