Brexpiprazole(Rexulti)是否将成为美国首个治疗阿尔茨海默病的药物?

美国食品药品监督管理局小组投票支持Brexpiprazole(Rexulti)作为阿尔茨海默病激动症的潜在治疗方法

美国食品药品监督管理局预计将在2023年5月10日前做出决定，决定Brexpiprazole(Rexulti)是否将成为首个获批的治疗阿尔茨海默病的药物。

美国食品药品监督管理局的外周和中枢神经系统药物咨询委员会投票认为，目前关于Brexpiprazole(Rexulti)（Rexuti；Otsuka/Londbeck）的数据显示，有足够的证据表明其益处大于潜在风险。Brexpiprazole(Rexulti)是一种正在审查的阿尔茨海默病（AD）激动剂。该制剂目前的PDUFA日期为2023年5月10日，如果获得批准，将成为第一种专门治疗AD激动的制剂。1

委员会被要求投票决定所提供的数据是否足以确定一个人群，在该人群中，用Brexpiprazole(Rexulti)治疗与阿尔茨海默病相关的躁动的益处大于其风险。听证会结束时，委员会以9票对1票（9票赞成；1票反对；0票弃权）支持该代理人。

在听证会上，考虑到接受抗精神病药物治疗的老年痴呆症患者死亡风险的增加，以及在没有既定疗效证据的情况下经常在标签外用于治疗AD躁动的药物的风险，参与者被提出了两个关于该疗法的总体益处/风险的讨论问题。

在整个会议期间，该药物的安全性，特别是3项试验中记录的死亡人数，一直是争论的焦点；然而，小组成员认为，疗效的证据，以及缺乏可用的非标签外治疗方法，足以支持批准。美国食品药品监督管理局于2023年1月初接受了Brexpiprazole(Rexulti)的补充新药申请（sNDA），该申请基于2项3期研究331-12-283（NCT01862640）和331-14-213研究（NCT03548584）。Brexpiprazole(Rexulti)最初于2015年7月被批准作为成人重度抑郁症抗抑郁药的辅助疗法和成人精神分裂症的治疗方法。

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在整个试验过程中，有7例死亡记录，其中6例为Brexpiprazole(Rexulti)组，没有一例被认为与该药物有关。0.5 mg组的死亡原因为1例颅内出血和急性化脓性脑膜脑炎。1mg组记录了2例吸入性肺炎和气道阻塞患者死亡，2mg组发现1例终末期阿尔茨海默氏症患者死亡。最后死于心力衰竭的是3mg组。在整个听证会上，来自大冢的主持人强调，死亡没有模式或趋势，所有这些都被认为与Brexpiprazole(Rexulti)无关。

另一个争论点是，考虑到没有一项研究包括超过12周的治疗期，该药物长期存在潜在的不可预见的安全风险。与许多其他神经退行性疾病一样，参与听证会的人讨论并权衡了这种疾病的情况以及目前可用的选择。激动影响大约45%的AD痴呆患者，对家庭成员和护理人员产生持久影响。它通常使用非典型抗精神病药物进行管理和治疗，其中包括对该患者群体中风和死亡风险的黑匣子警告。

虽然该药剂的作用机制尚不清楚，但其疗效的原因被认为是通过血清素5-HT1A和多巴胺D2受体的部分激动剂活性以及去甲肾上腺素α1B/2C受体和血清素5-HT2A受体的拮抗作用的组合介导的。

在研究331-12-213中，也被称为试验213，345名接受2或3毫克/天剂量Brexpiprazole(Rexulti)治疗的AD患者，与安慰剂组相比，Cohen Mansfield激动量表（CMAI）总分从基线到第12周的主要终点在统计学上有了更大的改善（P=0.0026），一份护理人员评定的问卷，测量了29种激动行为的表现频率，已被广泛用于评估激动，并已针对不同的患者环境进行了调整和验证。

这项研究包括55至90岁的患者，他们符合国际老年精神病协会的躁动标准，包括那些住在家里的患者和那些在机构里的患者。除了在主要终点上显示出统计学意义外，该疗法在与躁动症状相关的临床总体印象-疾病严重程度（CGI-S）评分的关键次要终点上也显示出有希望的益处（P=.0055）。

据报道，6.6%的Brexpiprazole(Rexulti)患者和6.9%的安慰剂患者头痛，是研究期间唯一发生率超过5%的治疗突发不良事件（TEAE）。嗜睡、鼻咽炎、头晕、腹泻、尿路感染和乏力是其他TEAE，发病率至少为2%，在Brexpiprazole(Rexulti)组中更常见。3mg/天治疗组发生1例心力衰竭死亡，但与研究药物无关。

第二项研究331-12-283的数据与另一项为期12周的随机、双盲安慰剂对照平行臂研究（NCT01922258）（也称为284研究）一起发布。在医学博士George Grossberg的领导下，研究283（n=433）对Brexpiprazole(Rexulti)1或2 mg/天或安慰剂（1:1:1）进行了为期12周的评估，而研究284是一项灵活剂量试验，患者服用Brexpiprazole(Rexulti) 0.5至2.0 mg/天，或安慰剂（1:1）12周。这两项研究都将CMAI和GCI-S以及安全性作为主要测量指标。

在第283项研究中，从基线到第12周，Brexpiprazole(Rexulti)2 mg/天在CMAI总分方面比安慰剂有更大的统计学显著改善（调整后的平均差异为-3.77；置信限为-7.38至-0.17；t（316）=-2.06；P=.040）。1mg/天组的个体与安慰剂没有表现出有意义的分离（调整后的平均差异为0.23；置信限为-3.40至3.86；t（314）=0.12；P=.90）。与安慰剂相比，Brexpiprazole(Rexulti)的灵活剂量组在统计学上没有优势（调整后的平均差异为-2.34；置信限为-5.49至0.82；t（230）=-1.46；P=.15）；然而，与服用安慰剂的类似滴定患者相比，被滴定到2 mg/天的最大Brexpiprazole(Rexulti)剂量的患者有益处（调整后的平均差异为-5.06；置信限为-8.99至-1.13；t（144）=-2.54；P＝.012）。

在CGI-S方面，研究1中，Brexpiprazole(Rexulti)2 mg/天的数值改善大于安慰剂（调整后的平均差异为−0.16；置信限为−0.39至0.06；t（337） = −1.42; P = .16） ，在研究2中，Brexpiprazole(Rexulti)的改善幅度更大，为0.5–2 mg/天（调整后的平均差异为−0.31；置信限为−0.55至−0.06；t（222） = −2.42; P = .016). 在研究1中，安慰剂组和Brexpiprazole(Rexulti)2 mg/d组的TEAE发生率至少为5%，包括头痛（9.3%vs安慰剂组的8.1%）、失眠（5.7%vs 4.4%）、头晕（5.7%vs3.0%）和尿路感染（5.0%vs 1.5%）。

安全性，特别是非典型抗精神病药物的使用，多年来一直是AD社区关注的问题。最近发表的一项研究，包括暴露于痴呆症（n=8244）和未暴露于痴呆病（n=24730）的患者，为抗精神病药物治疗与死亡率相关的长期证据增添了新的内容。使用全国注册数据，接触抗精神病药物的患者的调整后死亡风险（危险比，1.35；95%可信区间，1.27-1.43）显著高于未接触抗精神疾病药物的患者。

参考来源：FDA Panel Votes in Favor of Brexpiprazole as Potential Therapy for Alzheimer Agitation

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