Braftovi加Mektovi用于具有 BRAF突变的转移性黑色素瘤
黑色素瘤是最危险的皮肤癌形式。患有远端黑色素瘤的美国人的5年相对存活率仅为23%。
新型药物的引入极大地改变了黑色素瘤所有阶段患者的治疗前景。当今晚期黑色素瘤患者的全身治疗包括靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4（例如易普利姆玛[Yervoy]）或程序性细胞死亡（PD）-1（例如帕博利珠单抗[Keytruda]、纳武单抗[Nivolumab]）的单克隆抗体。Opdivo])，以及抑制BRAF或MEK蛋白的口服小分子药物。
BRAF和MEK抑制剂对患有晚期黑色素瘤和突变（如BRAF V600）的患者特别有价值，BRAF V600激活称为MAPK的细胞信号通路。对于BRAF V600突变的35%至50%的黑色素瘤患者，种BRAF抑制剂，如威罗菲尼(Zelboraf)和达拉非尼(Tafinlar)，或MEK，如考比替尼(Cotellic)和曲美替尼(Mekinist)，阻止BRAF突变阳性癌细胞的生长。
MEKTOVI/BINIMETINIB
FDA批准了新的BRAF/MEK抑制剂组合
2018年6月27日，美国食品和药物管理局(FDA)批准了两种口服药物——Braftovi(Encorafenib)和Mektovi(Binimetinib)（Braftovi和Mektovi；ArrayBioPharma）——用于治疗与BRAF V600E相关的不可切除或转移性黑色素瘤患者或V600K突变，由FDA批准的伴随诊断测试检测到。同一天，FDA批准THxIDBRAF试剂盒作为Braftovi(Encorafenib)和Mektovi(Binimetinib)的伴随诊断。这种新的联合疗法不适用于治疗BRAF野生型黑色素瘤患者。
关键临床试验COLUMBUS支持批准Braftovi(Encorafenib)加Mektovi(Binimetinib)用于该适应症。
“尽管最近取得了进展，但对BRAF突变型黑色素瘤患者有效且耐受性良好的治疗方法仍有显着未满足的需求。现在，医生和患者可以选择考虑使用Braftovi加Mektovi进行治疗，这已被证明可以延缓疾病进展、提高总体生存率并且总体耐受性良好，”马萨诸塞州总医院癌症中心医学肿瘤学家KeithFlaherty医学博士说和哈佛医学院。
作用机制
Braftovi(Encorafenib)是一种激酶抑制剂，靶向BRAF V600E和CRAF基因，以及BRAF野生型细胞系。 Mektovi(Binimetinib)是MEK1和MEK2活性的可逆抑制剂。
Braftovi(Encorafenib)和Mektovi(Binimetinib)靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的2种不同激酶。与单独使用任一种药物相比，Braftovi(Encorafenib)和Mektovi(Binimetinib)的共同给药导致BRAF突变阳性细胞系的体外抗增殖活性更高。
BRAFTOVI
剂量和给药
Braftovi(Encorafenib)的推荐剂量为每天一次口服450毫克。 Mektovi(Binimetinib)的推荐剂量为45毫克，每天口服两次，间隔约12小时。
对于具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，Braftovi(Encorafenib)和Mektovi(Binimetinib)在有或没有食物的情况下联合给药，直至疾病进展或直至出现不可接受的毒性。
关键临床试验：
Braftovi(Encorafenib)和Mektovi(Binimetinib)的批准基于随机、活性对照、开放标签、多中心临床试验COLUMBUS。该研究招募了577名患有不可切除或转移性黑色素瘤和BRAF V600E或V600K突变的患者。患者被随机分配至Mektovi(Binimetinib)45mg每天两次加Braftovi(Encorafenib)450mg每天一次、Braftovi(Encorafenib)300mg每天一次或活性对照（vemurafenib以960mg每天两次的剂量给药）。治疗持续至疾病进展或直至出现不可接受的毒性。
一个不知情的独立中央审查小组使用实体瘤v1.1中的反应评估标准来衡量主要疗效终点，即无进展生存期(PFS)。在这项研究中，接受Mektovi(Binimetinib)加Braftovi(Encorafenib)的患者的中位PFS延长至14.9个月，而接受vemurafenib单药治疗的患者为7.3个月（风险比，0.54；95%置信区间，0.41-0.71；P <.0001；表）。
MEKTOVI
不良事件
接受Braftovi(Encorafenib)和Mektovi(Binimetinib)联合治疗的患者中最常见(≥25%)的不良反应包括疲劳(43%)、恶心(41%)、腹泻(36%)、呕吐(30%)和腹痛(28%）。总体而言，接受该方案的患者中有5%因不良反应而停止治疗，其中最常见的是出血和头痛。
在接受Braftovi(Encorafenib)加Mektovi(Binimetinib)的患者中，30%的患者因不良反应而中断Braftovi(Encorafenib)的剂量。14%的接受联合治疗的患者需要减少Braftovi(Encorafenib)的剂量。
33%的患者因不良反应而中断Mektovi(Binimetinib)的剂量。19%的患者需要减少Mektovi(Binimetinib)的剂量。
研究人员得出结论，哥伦布研究的不良事件结果表明，与BRAF加MEK抑制剂的其他组合相比，Braftovi(Encorafenib)与Mektovi(Binimetinib)组合具有不同的毒性特征，尤其是与发热和光敏性相关。
禁忌症
Braftovi(Encorafenib)和Mektovi(Binimetinib)没有禁忌症。
药物相互作用
同时使用强或中度细胞色素(CY)P3A4抑制剂可增加Braftovi(Encorafenib)的血浆浓度。如果不能避免同时使用，应调整Braftovi(Encorafenib)的剂量。
应避免同时使用Braftovi(Encorafenib)与强或中度CYP3A4诱导剂。Braftovi(Encorafenib)和敏感的CYP3A4底物的同时使用可能会增加毒性或降低这些药物的疗效。应避免使用激素避孕药。
没有报告与Mektovi(Binimetinib)具有临床重要的药物相互作用。
警告和注意事项
体外实验表明，在暴露于BRAF抑制剂后，BRAF野生型细胞中MAP激酶信号传导的矛盾激活和细胞增殖增加。在开始Braftovi(Encorafenib)治疗之前，必须确认BRAF V600E或V600K突变的证据。
与Braftovi(Encorafenib)加Mektovi(Binimetinib)的组合相比，Braftovi(Encorafenib)单药治疗与某些不良反应的风险增加有关。接受Braftovi(Encorafenib)单药治疗的患者中有21%发生了严重的皮肤反应，而接受联合治疗的患者中有2%。
在接受BRAF抑制剂治疗的患者中观察到了新的原发性恶性肿瘤，包括皮肤和非皮肤，使用Braftovi(Encorafenib)可能会发生。不建议对新的原发性皮肤恶性肿瘤进行剂量调整。然而，如果诊断出具有RAS突变的非皮肤恶性肿瘤，应停用Braftovi(Encorafenib)。
Braftovi(Encorafenib)的使用与剂量依赖性校正QT(QTc)间期延长有关。应适当监测和管理处于QTc延长显着风险的患者。
在接受Mektovi(Binimetinib)与Braftovi(Encorafenib)联合治疗的患者中，已报告心肌病，表现为与射血分数有症状或无症状降低相关的左心室功能障碍。射血分数应在开始治疗前、开始治疗后1个月以及治疗期间每2至3个月通过超声心动图或多门采集扫描评估。
在COLUMBUS研究中，接受Mektovi(Binimetinib)加Braftovi(Encorafenib)的患者中有6%观察到静脉血栓栓塞，其中包括3%的肺栓塞患者。
接受Mektovi(Binimetinib)加Braftovi(Encorafenib)治疗的患者中有20%发生了浆液性视网膜病变——8%是视网膜脱离，6%是黄斑水肿。每次就诊时应评估视觉症状，并应定期进行眼科检查；对于新的或恶化的视觉障碍；并跟踪新的或持续的眼科检查结果，包括视网膜病变、视网膜静脉阻塞和葡萄膜炎的迹象。
在接受Mektovi(Binimetinib)加Braftovi(Encorafenib)的BRAF突变阳性黑色素瘤患者中观察到间质性肺病，包括肺炎。应对新的或进行性不明原因的肺部症状或发现进行调查，以寻找可能的间质性肺病。
当Mektovi(Binimetinib)与Braftovi(Encorafenib)联用时可能发生肝毒性。应在开始Mektovi(Binimetinib)治疗前、治疗期间每月和根据临床指征评估肝功能检查。
由于已观察到横纹肌溶解，因此应在开始Mektovi(Binimetinib)治疗前、治疗期间定期和根据临床指征评估肌酸磷酸激酶水平和肌酐水平。
当Mektovi(Binimetinib)和Braftovi(Encorafenib)联合使用时，可能会发生出血。临床研究中的严重出血包括直肠出血、便血和在新发或进行性脑转移的情况下致命的颅内出血。
在特定人群中使用
尚无Braftovi(Encorafenib)或Mektovi(Binimetinib)在孕妇中的临床研究。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。
没有关于Braftovi(Encorafenib)或Mektovi(Binimetinib)在人乳中的存在，或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的信息。在Braftovi(Encorafenib)和Mektovi(Binimetinib)治疗期间、Braftovi(Encorafenib)末次给药后2周和Mektovi(Binimetinib)末次给药后3天内，女性不应母乳喂养。
在Braftovi(Encorafenib)加Mektovi(Binimetinib)治疗期间、Braftovi(Encorafenib)末次给药后2周和Mektovi(Binimetinib)末次给药后至少30天，有生育潜力的女性应采取有效避孕措施。
Braftovi(Encorafenib)加Mektovi(Binimetinib)在儿童中的安全性和有效性尚未确定。
在临床研究中，年龄≥65岁的患者和接受这种联合治疗的较年轻患者之间未观察到Braftovi(Encorafenib)加Mektovi(Binimetinib)的安全性或有效性存在差异。
对于轻度至中度肾功能不全或轻度肝功能不全的患者，不建议对Braftovi(Encorafenib)进行剂量调整。
对于轻度肝功能不全的患者，不推荐对Mektovi(Binimetinib)进行剂量调整。
结论
Braftovi(Encorafenib)加Mektovi(Binimetinib)是第三个被批准用于BRAF突变的转移性黑色素瘤的BRAF和MEK抑制联合疗法。Braftovi(Encorafenib)加Mektovi(Binimetinib)的临床活性和安全性在COLUMBUS大型随机临床试验中得到证实，该试验招募了BRAF突变阳性晚期黑色素瘤患者，如伴随诊断THxIDBRAF试剂盒检测。随着数据的成熟，来自COLUMBUS研究的总生存期和长期安全性结果将为Braftovi(Encorafenib)加Mektovi(Binimetinib)的临床益处提供重要的额外见解。
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