黑色素瘤BRAF和MEK抑制剂的药物毒性管理
皮肤黑色素瘤是一种由恶性黑色素细胞引起的皮肤癌。根据疾病分期，黑色素瘤的治疗范围包括免疫治疗、局部治疗、手术切除和靶向药物。对于转移性黑色素瘤患者，靶向药物或免疫治疗的全身治疗是标准治疗。
大约一半的黑色素瘤病例具有BRAF基因的激活突变，该基因编码有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的BRAF激酶。具体而言，BRAF V600 突变已被证明对 BRAF 抑制剂靶向治疗有反应并从中受益。试验结果支持在 BRAF 抑制剂治疗中增加 MEK 抑制剂，因此该组合被确立为 BRAF V600 突变患者的标准护理选择。
以上图片为恩考芬尼Braftovi(Encorafenib)在致泰药业实拍图
FDA已经批准了3对BRAF和MEK抑制剂，用于治疗具有BRAF V600突变的黑色素瘤：达拉非尼和曲美替尼（Tafinlar，Mekinist；Novartis），恩考芬尼encorafenib和比美替尼binimetinib（Braftovi，Mektovi；辉瑞），维莫拉非尼和钴胺素（Zelboraf，Cotellic；基因泰克）。
BRAF 和 MEK 抑制剂与各种独特的毒性相关，可能需要密切监测和管理。常见毒性包括脱发、关节痛、腹泻、疲乏、恶心、发热、皮疹和呕吐。可能需要细微监测计划的罕见疾病包括心脏、皮肤和眼毒性。
以上图片为比美替尼Mektovi(Binimetinib)在致泰药业实拍图
目录
发热
发热定义为温度为 38℃ 或更高（≥ 100.4oF），其发病率范围为 BRAF 和 MEK 抑制剂的 3 种组合。达拉非尼-曲美替尼联合用药的发病率（57%）高于维莫拉非尼和考美替尼（22%）以及恩考芬尼和比美替尼（19%）。发热可能并发寒战、低血压、肾损伤或寒战。在发热时，通常建议使用 BRAF/MEK 抑制剂直至其消退。可能需要额外的治疗，包括解热药、补液、休息，以及潜在的低剂量类固醇。解热药可作为达拉非尼和曲美替尼治疗的一级或二级预防药物。药剂师应向患者咨询发热的发生率和体征和症状，补液的重要性，并随身携带温度计以监测体温。
以上图片为达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)在致泰药业实拍图
皮肤毒性
BRAF 和 MEK 抑制剂治疗中常见几种皮肤毒性，包括角化过度、掌跖红感觉异常、光敏性和皮疹。光敏性在维莫拉非尼最常见，据报道发病率高达 49%。药剂师应建议患者避免强烈的阳光照射，使用防晒系数为30或更高的广谱防晒霜，并在外出时穿防护服。
BRAF 和 MEK 抑制剂已报道皮肤恶性肿瘤，包括皮肤鳞状细胞癌 （cSCC） 和角化棘瘤。对于黑色素瘤患者来说，这种额外的皮肤恶性肿瘤的风险可能特别令人担忧。BRAF抑制剂单药治疗的cSCC发病率较高，因为MAPK通路自相矛盾地激活以克服BRAF抑制。通过添加MEK抑制剂，cSCC的风险降低。例如，维莫拉非尼的发病率为 11%，维莫拉非尼和考美替尼的发病率为 3%。为了筛查可疑的皮肤变化，对于接受 BRAF/MEK 抑制剂治疗的患者，建议每 2 个月进行一次常规皮肤病学评估。
极少数情况下，BRAF 和 MEK 抑制剂报告了伴嗜酸性粒细胞增多症和全身症状以及史蒂文斯-约翰逊综合征的药物反应病例。这些反应可能危及生命或致命，如果发生任一情况，应停止治疗。根据BRAF和MEK抑制剂的无数潜在皮肤病学变化，药剂师应鼓励患者自我监测任何新的皮肤变化或生长，并报告任何变化。
以上图片为曲美替尼Mekinist(trametinib)在致泰药业实拍图
心脏毒性
BRAF 抑制剂存在 QT 间期延长的风险，尤其是维莫拉非尼和恩考芬尼，尽管达拉非尼很少报道。可能需要基线和常规心电图监测，特别是如果患者正在服用其他QT延长药物。维莫拉非尼的处方信息有明确的心电图监测建议，QTc测量在第15天，前3个月每月一次，然后每3个月测量一次。心肌病伴左心室射血分数降低与MEK抑制剂的使用以及当MEK抑制剂与BRAF抑制剂联合使用时有关。建议在开始使用 MEK 抑制剂治疗之前、开始治疗后 1 个月以及此后每 2-3 个月评估一次左心室射血分数，通常通过超声心动图进行。向患者咨询左心室射血分数降低的体征和症状，以及这些药物的推荐监测时间表。
眼毒性
BRAF 和 MEK 抑制剂都与独特的眼毒性相关。对于 BRAF 抑制剂，已有结膜炎、干眼症和葡萄膜炎的报道，而视网膜静脉阻塞和视网膜病变更常与 MEK 抑制剂相关。BRAF抑制剂引起的葡萄膜炎可通过局部眼药和中断治疗进行治疗。只有在恩哥拉非尼的处方信息中，才建议“定期”进行常规眼科监测。然而，患者可能受益于更常规的监测。在开始使用这些药物时，应监测并建议患者报告任何眼痛、畏光、视力改变和视力丧失。
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