恩考芬尼Encorafenib(Braftovi)、比美替尼Binimetinib(Mektovi)加pembrolizumab三联疗法治疗晚期BRAF ^V600突变黑色素瘤患者：I期IMMU-TARGET试验的安全性和耐受性结果

背景：免疫检查点抑制剂和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径抑制剂(MAPKi)的结合已经被提出，以增强MAPKi诱导的抗肿瘤反应的持久性。 一项开放标签、I/II期研究的I期安全性结果公布，该研究针对B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶(BRAF)v600突变的晚期黑色素瘤(imu-target,NCT02902042)，使用pembrolizumab、恩考芬尼Encorafenib和比美替尼Binimetinib三联疗法。

MEKTOVI/BINIMETINIB

方法：剂量确定阶段I部分采用3+3设计，首先使用批准剂量的pembrolizumab(每三周200mg)、恩考芬尼Encorafenib(450mg每日一次[QD])和比美替尼Binimetinib(45mg每日两次[BID])作为剂量水平(DL)0。 在≥2个剂量限制性毒性(DLTs)的情况下，预先计划减少恩考芬尼Encorafenib和比美替尼Binimetinib剂量(DL-1时为300mg QD和30mg BID,DL-2时为200mg QD和30mg BID)。 主要目的是评估三联疗法的推荐II期剂量、DLT和安全性。 根据发起方的决定，该研究在I期后终止，因为该组合的临床疗效目前正在一项关键的、安慰剂对照(pembrolizumab mono)、双盲III期试验(STARBOARD,NCT04657991)中进行研究。

BRAFTOVI

结果：招募了15名患者。DL0的DLT为肌酸磷酸激酶(CPK)升高+细胞因子释放综合征(n=1)和γ谷氨酰基转移酶(GGT)升高(n=1)。一个（孤立的GGT升高）DL0的DLT是有问题的，因为患者在停止治疗后进一步出现孤立的GGT升高。 因此，又有6例患者在DL0时入组：这里没有DLT发生。 总共15例患者中有13例(87%)发生了治疗相关不良事件(TRAE)，8例(53%)发生了TRAE分级≥III级; 没有与TRAE相关的死亡病例。 天冬氨酸转氨酶升高、GGT升高(6/15例患者)和CPK升高(4/15例)是III-IV级TRAE最常见的。 中位患者接受三联治疗24周(四分位区间[IQR]，12-45)。 在14例可评价疗效的患者中，总有效率为64%(95%可信区间[CI]，35-87)。 中位随访25个月(IQR,9-28)，12个月无进展生存率为41%(95%CI,13-68)。

结论：研究中使用的恩考芬尼Encorafenib和比美替尼Binimetinib、pembrolizumab的三联疗法是可行和安全的，并导致具有临床意义的疾病控制。

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