序贯免疫治疗和靶向治疗在BRAF+黑素瘤中显示OS获益

BRAF V600突变黑色素瘤患者的免疫治疗和靶向治疗的三种不同测序方案显示了积极的生存结果和安全性，与先前研究的结果一致。

SECOMBIT 2期试验（NCT02631447）的结果显示，ipilimumab（Yervoy）联合nivolumab（Opdivo）的序贯免疫治疗，随后是康奈非尼Encorafenib（Braftovi）联合比美替尼Binimetinib（Mektovi）的靶向治疗组合，为未经治疗的BRAF突变转移性黑色素瘤患者提供了总体生存（OS）益处。

随机、3个研究单元的SECOMBIT二期试验招募了A组患者，在A组患者接受靶向治疗后再进行免疫治疗，B组患者接受免疫治疗后再进行靶向治疗，C组患者接受靶向治疗后再进行免疫治疗，然后再进行附加的靶向治疗。

根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的研究结果，在32.2个月的中位随访中(四分位数范围27.9-41.6)，所有组均未能达到中位OS, 95% CI的下界不可估计。2年后，A组OS率为65% (95% CI, 54%-76%)， B组为73% (95% CI, 62%-84%)， C组为69% (95% CI, 59%-80%)。

“SECOMBIT描述了靶向治疗和免疫治疗的3种不同测序方案后的临床益处，用于治疗BRAFV600突变黑色素瘤，其生存结果和安全性与其他研究结果一致，”由Paolo A，Ascierto，MD，国家肿瘤研究所Fondazione G. Pascale和Papa Giovanni XXIII癌症中心医院的Mario Mandalà医学博士领导的研究作者写道。

这项开放标签、非对照试验检查了接受由靶向治疗和免疫治疗组合组成的序贯治疗的BRAFV600突变转移性黑色素瘤患者的生存结局。

该试验的入组对象是18岁及以上的患者，其ECOG体能状态为0或1，组织学证实不可切除的III期或IV期黑色素瘤，根据RECIST v1.1标准通过计算机断层扫描或磁共振成像（MRI）可测量的疾病，以及携带BRAFV600突变的肿瘤。

那些既往接受过辅助治疗（包括CTLA-4、PD-1或PD-L1检查点抑制剂）的患者，如果在随机分组时间前超过6周完成治疗，则可以包括在内。如果患者有脑转移瘤，如果MRI在局部治疗后超过4周内和接受第一剂研究药物后28天内没有进展的证据，则他们有资格入组。这些患者在研究开始前2周内也不得要求免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇。

Encorafenib以450mg口服每日一次，Binimetinib 45mg口服，每日两次，ipilimumab 3mg/kg每3周一次，nivolumab1mg/kg每3周一次，持续4个周期，此后每2周给予3mg / kg。

主要终点是2年OS，次要终点是总无进展生存期（PFS）、3年OS、最佳总缓解率（ORR）、缓解持续时间和意向性治疗人群的生物标志物评估。

2016年11月至2019年5月期间，共有来自9个国家37个地点的209名患者参加了该试验。然后随机分配患者接受Encorafenib加Binimetinib直至疾病进展（PD），然后接受ipilimumab加nivolumab直至第二PD（组A，n = 69），ipilimumab加nivolumab直至PD，然后Encorafenib加Binimetinib直至第二PD（B组，n = 71），或Encorafenib加Binimetinib8周，然后ipilimumab加nivolumab直至PD，然后Encorafenib加Binimetinib直至第二PD（C组，n = 69）。

A组和B组入组患者的中位年龄为55岁（范围，19-77;18-81），C组为51岁（范围，28-80）。在该意向治疗人群中，60.9%、47.9%和60.9%的患者为男性，82.6%、87.3%和89.9%的患者的ECOG表现状态为0，59.4%、52.1%的患者和63.8%的患者在A、B和C组中的正常上限为1.00或下限。

在B组和C组中，1例患者有脑转移。在既往接受过辅助治疗的患者中，所有患者都完成了整个疗程，其中A组14例，B组10例，C组11例。

截至数据截止时间2021年5月，206名患者（包括A组69名患者、B组69名患者和C组68名患者）接受了第一次治疗，而107、36、36和35名患者接受了第二次治疗。在B组中，2名患者在治疗开始前退出研究，C组中的1名患者从未开始治疗。在A组，B组和C组中，共有14，12和17名患者完成了序列。

截至数据截止日期，23名患者继续接受A组治疗，其中16名接受靶向治疗，7名接受免疫治疗。在B组中，26名患者仍在接受免疫治疗（n = 15）和靶向治疗（n = 11），在C组中，28名患者正在接受免疫治疗（n = 19）和靶向治疗（n = 9）。然后随访包括来自A组的32名患者，B组的32名患者和C组的35名患者。

研究结果显示，在中位随访32.2个月时，任何治疗组均未达到中位OS。然而，假设中位OS为15个月的零假设（即，33%的患者在24个月时存活），该研究确实达到了所有治疗组的主要终点。

A组3年OS率为54%（95%CI，41%-67%），B组为62%（95%CI，48%-76%），C组为60%（95%CI，58%-72%）。虽然该试验并非旨在比较各组，但一项探索性分析将B组与A组的OS风险比（HR）定义为0.73（95%CI，0.42-1.26），C组与A组的OS风险比（HR）为0.81（95%CI，0.48-1.37）。

A组的总PFS发生率分别为77%（95%CI，67%-87%），B组为72%（95%CI，61%-83%），C组为78%（95%CI，68%-88%）。

组A、B和C组的2年总PFS率分别为46%（95%CI，34%-58%）、65%（95%CI，54%-76%）和57%（95%CI，45%-69%）。

组A、B和C组的3年总PFS率分别为41%（95%CI，29%-53%）、53%（95%CI，43%-63%）和54%（95%CI，42%-66%）。此外，B组与A组的探索性总PFS HR为0.71（95%CI，0.44-1.14）和0.74（95%CI，0.46-1.18）C组与A组。

对于第一次治疗，A组，B组和C组的最佳ORR分别为87.0%，44.9%和82.4%.第二次治疗的最佳ORR为A组25.7%（n = 35），B组为57.9%（n = 38），C组为62.2%（n = 37）。在ipilimumab加nivolumab的第二次治疗中，A组的最佳反应包括2个CR，7个PR和3例稳定疾病（SD），而Encorafenib加Binimetinib的其他2组的第二次治疗的最佳反应是B组的4个CR，18个PR和9例SD，以及C组的9例CR、14例PR和3例SD。

在该试验期间，在整个序贯治疗过程中没有观察到新的安全信号，并且没有发现导致死亡或退出研究的不良事件与试验方案有关。

A组任何级别最常见的不良事件包括发热（43%;n = 30），肌酸激酶增加（38%;n = 26）和腹泻（32%;n = 22）。在B组中，任何级别最常见的不良事件是腹泻（41%;n = 28），瘙痒（27%;n = 19）和甲状腺功能减退（26%;n = 18）。在C组中，任何等级最常见的不良事件是发烧（29%;n = 20），腹泻（29%;n = 20）和皮疹（28%;n = 19）。

在A组39%的患者中观察到3/4级AE（n = 27;95%CI，28%-51%），B组59%（n = 41;95%CI，48%-71%）和C组38%（n = 26;95%CI，27%-50%）。最常见的3/4级AE是肌酸激酶增加（9%;n = 6），然后是转氨酶增加（14%;n = 10）和脂肪酶增加（12%;n = 8）。A组有7名患者（10%）因治疗相关AE而停止治疗，而B组为10%（n = 7），C组为9%（n = 6）。该试验将继续跟踪患者以确保安全。

“重要的是，在任何组中都没有观察到新的安全信号，与其他组相比，夹心组（C组）中TRAE的发生率相似。为了安全起见，将继续跟踪患者。”研究作者总结道。

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