贝组替凡(Belzutifan，Welireg)在晚期透明细胞肾癌治疗中的疗效

在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的3期LITESPARK-005试验（NCT04195750）最终分析结果显示，贝组替凡Belzutifan（商品名：Welireg）在既往接受过治疗的晚期透明细胞肾细胞癌（RCC）患者中，相较于依维莫司（商品名：Afinitor），在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面保留了显著的统计学改善，在总体生存期（OS）优势方面未达到预期。

临床试验结果：无进展生存期和缓解率的提升

在LITESPARK-005试验中，贝组替凡(Belzutifan)与Everolimus的疗效进行了对比。结果显示，贝组替凡(Belzutifan)在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面显著优于Everolimus。中位无进展生存期为5.6个月，与Everolimus相当，但两者在12个月和24个月时的无进展生存率差异明显。贝组替凡(Belzutifan)组在12个月的无进展生存率为33.7%，24个月时为17.5%，远高于Everolimus组的17.6%和4.1%。

在客观缓解率方面，贝组替凡(Belzutifan)的ORR达到了22.7%，远高于Everolimus的3.5%。这些数据表明，贝组替凡(Belzutifan)能够为接受过多线治疗的晚期肾癌患者提供更持久的缓解。

总生存期未显著提升的原因

虽然贝组替凡(Belzutifan)在无进展生存期和缓解率上显示出显著优势，但在总生存期上并未表现出显著的改善。试验数据显示，贝组替凡(Belzutifan)组的中位总生存期为21.4个月，而Everolimus组为18.2个月，两者在统计学上差异不显著。

导致这一结果的原因可能与试验的患者群体特征有关。试验中，患者均为接受过至少一线治疗的晚期肾癌患者，且多数患者之前已经接受过多种治疗方案。这类患者的预后通常较差，因此即使药物能够延缓疾病进展，也难以在总生存期上表现出显著改善。

药物机制与独特优势

贝组替凡(Belzutifan)是一种口服HIF-2α抑制剂，通过阻断HIF-2α与HIF-1β的结合，从而抑制下游的致癌信号通路。这一机制与传统的抗肿瘤药物不同，特别是在对抗透明细胞肾癌这一以HIF信号通路异常为特征的癌症中，显示出独特的作用。

早在2023年，贝组替凡(Belzutifan)就获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于经过PD-(L)1抑制剂和VEGF TKI治疗后仍有进展的晚期透明细胞肾癌患者。基于LITESPARK-005早期的中期分析数据，贝组替凡(Belzutifan)展现出显著的无进展生存期优势，其HR值为0.75，显示出较强的疗效。

安全性与耐受性

在试验中，贝组替凡(Belzutifan)组患者的药物暴露时间更长，中位治疗时间为7.6个月，而Everolimus组仅为3.9个月。尽管贝组替凡(Belzutifan)的治疗时间更长，但其不良事件的发生率与Everolimus相当，甚至在某些情况下更低。3级及以上不良事件的发生率在两组中相差无几，贝组替凡(Belzutifan)组为62.9%，Everolimus组为62.8%。

贝组替凡(Belzutifan)的常见不良反应包括贫血、缺氧、头晕、呼吸困难、疲劳和恶心。这些不良反应的发生时间较早，大多数在治疗的前两个月内出现。然而，尽管有这些不良反应，患者仍能够耐受较长时间的治疗，这也是贝组替凡(Belzutifan)的一个显著优势。

患者特征对疗效的影响

试验数据显示，贝组替凡(Belzutifan)组中有54名患者在分析时仍在接受治疗，这一比例远高于Everolimus组的5名患者。进一步分析发现，仍在接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的患者中，大多数具有较好的体力状况（KPS评分为90%或100%），并且多数处于IMDC的中等风险组。此外，53.7%的患者在治疗前已经接受过2至3种VEGFR TKI治疗。

这些数据表明，贝组替凡(Belzutifan)在多次接受治疗后仍能够保持疗效，并且对体力状况较好的患者效果更为显著。

与其他治疗的比较

与传统的Everolimus治疗相比，贝组替凡(Belzutifan)在多个方面显示出了显著优势。首先，贝组替凡(Belzutifan)的缓解率更高，患者的肿瘤缩小速度更快。在试验中，贝组替凡(Belzutifan)组患者的中位缓解时间为3.8个月，而Everolimus组为3.7个月。尽管两者的缓解时间相似，但贝组替凡(Belzutifan)组的缓解持续时间更长，达到19.3个月，而Everolimus组仅为13.7个月。

此外，贝组替凡(Belzutifan)在12个月和24个月的持续缓解率上也显示出明显优势，分别为71.1%和43.7%，而Everolimus组仅为61.5%和23.1%。

结论

尽管贝组替凡(Belzutifan，Welireg)未能显著延长总生存期，但其在无进展生存期和客观缓解率方面的表现仍使其成为晚期透明细胞肾癌治疗中的重要选择。特别是对于已经接受过多线治疗的患者，贝组替凡(Belzutifan)提供了一个更为耐受且疗效持久的治疗方案。

总的来说，贝组替凡(Belzutifan)作为一种新型HIF-2α抑制剂，在透明细胞肾癌的治疗中展现出独特的疗效，特别是在延缓疾病进展和提高缓解率方面。然而，未来仍需更多研究来进一步验证其在不同患者群体中的长期疗效和安全性。

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