Avutometinib联合Defactinib组合疗法用于复发性KRAS突变低级别浆液性卵巢癌申请FDA批准

在卵巢癌的多种类型中，低度浆液性卵巢癌（Low-Grade Serous Ovarian Cancer, LGSOC）被认为是一种预后较差、治疗选择有限的癌症。由于其进展缓慢，且对化疗及其他传统治疗手段的反应较弱，尤其是伴有KRAS基因突变的LGSOC，治疗难度进一步加大。近期，Verastem公司针对KRAS突变的复发性LGSOC患者研发了一种新型药物组合——Avutometinib与Defactinib，并向美国食品药品监督管理局（FDA）递交了新药申请。这一组合疗法已显示出良好的抗肿瘤活性，有望成为KRAS突变LGSOC患者的有效治疗选择。

Avutometinib与Defactinib的组合背景

Avutometinib（代号VS-6766）是一种MEK抑制剂，旨在通过抑制MEK信号通路阻断癌细胞的增殖。同时，Defactinib（代号VS-6063）作为一种FAK抑制剂，可以抑制癌症微环境中癌细胞的耐药机制。这两种药物的组合通过双重途径来对抗癌症，增强了药物对肿瘤的作用效果，尤其对KRAS突变的肿瘤有显著效果。基于这一科学设计，Avutometinib与Defactinib的组合在低度浆液性卵巢癌的临床试验中显示出较为理想的效果。

RAMP 201研究概述及初步疗效

此次新药申请得到了2期临床试验RAMP 201研究的数据支持。在该研究中，Avutometinib与Defactinib组合治疗了57例KRAS突变的低度浆液性卵巢癌患者。研究结果显示，这些患者的总缓解率（ORR）达到了44%。其中，4%的患者达到完全缓解（CR），40%的患者为部分缓解（PR）。此外，有49%的患者疾病稳定，4%的患者病情恶化，另有4%的患者未能进行评估。整体而言，Avutometinib与Defactinib组合治疗表现出了较好的抗肿瘤活性。

在包含所有患者（包括KRAS突变及KRAS野生型）的整体数据中，ORR为31%，其中完全缓解率为2%，部分缓解率为29%。特别是针对KRAS野生型患者，ORR为17%，并且均为部分缓解。这一数据表明，KRAS突变的患者对Avutometinib与Defactinib组合的反应较好。

治疗方案与药物耐受性分析

在RAMP 201研究中，115名患者接受了推荐的Avutometinib与Defactinib组合的2期剂量。Avutometinib的剂量为每周两次3.2毫克，Defactinib的剂量为每日两次200毫克，采用3周治疗1周停药的给药周期。这些患者在治疗前至少经历了一次系统性治疗，部分患者曾接受过MEK抑制剂治疗。

研究显示，这一组合的耐受性较为良好。在总体人群中，患者的中位年龄为54岁（范围21至87岁），大多数患者在治疗开始时的体力状态评分为0。大部分患者接受过铂类药物治疗、激素治疗和贝伐单抗治疗（Avastin）。尽管多线治疗经历较为复杂，但患者对Avutometinib与Defactinib的耐受性良好。

疗效持续时间与疾病进展情况

在治疗后的随访期间，研究数据表明，Avutometinib与Defactinib组合的疗效具有较长的持续时间。在KRAS突变的患者群体中，中位缓解持续时间为31.1个月。在整个患者群体中，疾病无进展生存期（PFS）的中位值为12.9个月，而KRAS突变患者的PFS中位值达到了22个月，相比之下，KRAS野生型患者的PFS中位值则为12.8个月。上述数据表明，这一药物组合特别适合KRAS突变的低度浆液性卵巢癌患者，能够显著延缓病情进展。

安全性与不良反应

在安全性方面，Avutometinib与Defactinib的组合也表现出良好的可控性。大多数不良事件为轻度或中度，主要包括恶心（67%）、腹泻（58.3%）、外周水肿（53%）、疲劳（43.5%）、呕吐（42.6%）等。此外，实验室检查显示部分患者出现血肌酐升高、血胆红素升高及天冬氨酸氨基转移酶升高等情况，但这些实验室不良事件的比例较低。

严重不良事件的发生率较低，仅有10%的患者因不良事件停止治疗，而80%的患者出现剂量中断，36.5%的患者调整剂量。值得注意的是，少数患者（7%）出现与药物相关的严重不良事件，其中腹痛为唯一一例在多名患者中报告的严重不良事件。

临床试验的意义

此次RAMP 201研究为KRAS突变低度浆液性卵巢癌的治疗提供了新的选择。Avutometinib与Defactinib的组合通过多途径作用于肿瘤细胞，为这一罕见卵巢癌患者群体带来了有效的治疗手段。Verastem公司的总裁在公告中提到，这一新药申请不仅是公司发展中的重要一步，同时也是对这一患者群体的关注。Verastem公司正积极推动FDA的审批进程，若能顺利获批，这一组合有望改善KRAS突变的LGSOC患者的治疗前景。

低度浆液性卵巢癌，尤其是KRAS突变患者，一直缺乏有效的专门治疗方案。Avutometinib与Defactinib的组合疗法通过不同机制协同作用，在临床试验中表现出显著疗效和较好的安全性。随着FDA审评的推进，我们或将看到更多针对罕见癌症的精准医疗方案被推出，为患者带来更有针对性的治疗选择。

注：以上资讯来源于网络，并由致泰药业整理编辑（如有错漏，请帮忙指正），只为提供全球最新上市药品的资讯，帮助全球各地华人患者了解国际新药动态，仅供医护人员内部讨论，不作任何用药建议及依据， 如想要进一步了解药品，请谘询主治医师。