“渐冻症”患者终于迎来新药Albrioza！

肌萎缩侧索硬化症（简称ALS），俗称“渐冻症”，这是一种不可逆的致死性运动神经元病，主要症状为四肢和躯干肌肉表现进行性加重的肌肉无力和萎缩，逐渐失去运动功能，像被“冻住”一般，所以俗称“渐冻人”。该病一般进展迅速，半数以上患者确诊后平均生存时间为3-5年，最后多死于呼吸肌无力导致的呼吸衰竭。据估计，ALS在全球范围内的发病率约为十万分之二。

目前，ALS的发病机制尚不明确，科学家普遍认为其病因是基因与环境共同作用的结果。较为常见的ALS致病基因包括SOD1，TDP-43，研究显示，25.6％～30.6％的家族性ALS患者有SOD1突变。其它可能的发病机制包括RNA加工异常、谷氨酸兴奋性毒性、细胞骨架排列紊乱、线粒体功能障碍、病毒感染、细胞凋亡、生长因子异常、炎症反应等。

由Amylyx制药公司研发的“渐冻症”新药Albrioza，在临床研究上使用的代号是AMX0035。从3月底到9月初，Albrioza在美国FDA新药申请层面接受了两轮PCNS（外周和中枢神经系统药物咨询委员会）的投票性审查，这次终于以7：2的结果获得专家组的支持，基本可抵消前一次6：4反对结果的不利影响，有望很快在美国获批上市。毕竟，6月份时加拿大卫生部已率先批准该药物有条件上市，用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。Albrioza在全球的关注度和呼声日渐高涨！

美国FDA在进行重大的审评决策时会启用专家委员会的听证会程序，就待争议的问题进行公开讨论和投票解决，一般而言FDA都倾向采纳委员会的建议。据报道，在上半年的审评中，FDA担忧Albrioza现有的临床证据尚不充分，随后PCNS层面也给出了“不支持”的结论，一度让Albrioza雄赳赳的上市步伐受挫。好在很快在加拿大实现了从0到1的全球首次批准。罕见病ALS即“渐冻症”，一度为全球多国热议的“冰桶挑战”即旨在激励渐冻症患者积极面对疾病，促进社会该类患者的关注。

Albrioza的复方组合优势与机制验证

Albrioza在临床研究上使用的代号是AMX0035，作为一种苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方。苯丁酸钠成分具有减少未折叠蛋白反应（UPR），防止因UPR导致的细胞死亡的作用，牛磺酸二醇是一款Bax蛋白抑制剂，可防止线粒体依赖细胞死亡。临床前研究表明，Albrioza可发挥多通道机制，两种药物在特定浓度下组合协同提高至90%以上的神经元的存活率，从而跳过神经系统的复杂性，直接延缓神经细胞的死亡，令ALS患者获益。今年5月份，生物科学预印本bioRxiv 刊出了Albrioza疗效机制的初步探索报告，以Albrioza及其分组成的单药处理来自ALS患者的成纤维细胞，发现Albrioza确实比各单药表现出更强的改变效果，且大多数变化是Albrioza特有的，并影响ALS相关途径中的基因表达，如核质转运、未折叠蛋白反应、线粒体功能、RNA代谢和先天免疫。加权基因共表达网络分析显示，在Albrioza作用下ALS基因表达模块与临床参数之间的显著相关性被弱化。这是基于ALS患者源性细胞对药物分子效应的首次研究，表明与单个药物相比，复方具有更大和更明显的影响，是对药物组合优势的一种验证。

临床2期及扩展试验研究结果

应该说，Albrioza具有较好的临床基础，美国FDA早先已批准用于其它疾病的治疗，还曾在2020年由美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）授予治疗ALS的孤儿药资格。当时的依据是一项纳入137例患者的2期临床随机对照研究（CENTAUR）的阳性结果，即相对于空白安慰剂，经Albrioza治疗24周，患者的改良ALS功能评分（ALSFRS-R）平均每月降低0.42分，至研究结束，疾病进展降低了24%，打破对过去治疗ALS在此方面的里程碑。但在该试验中，生存情况并未见改善，直到后来的长期、开放标签扩展研究阶段，才显示出对生存的明显提升了6.5个月（(HR＝0.56, P＝0.023)。注意，这里的P值并没有达到显著差异，并且，扩展研究的样本量非常小，仅20%的患者（n=被纳入到扩展研究阶段，患者入组标准本就设计的非常局限，不能证明Albrioza对更广泛的ALS患者有效[3]。这正是今年3月份Albrioza审批进程被暂缓的原因；但同样基于这项研究的证据，加拿大卫生部做出了附条件批准的选择，为这一新药进入临床起到推动作用。

进展中的临床3期试验

Albrioza治疗ALS的3期临床RCT试验 (PHOENIX) 计划在欧洲和美国的65家中心进行，纳入600例确诊ALS患者，但要求入组前首发症时间<24个月。采用的给药方案为，前3周每日一次，如果患者耐受则后面时间保持每天2次。整个试验为期48周，主要疗效终点依然是ALSFRS-R评分和生存改善，次要终点包括慢肺活量变化（在家和医院分别测量）、患者报告的生活质量评估、无通气生存率和其他[6,7]。按Amylyx官网报道，2021年11月首例入组患者开始接受治疗，预期全部研究将在2024年3月份完成。

“我们很高兴有机会与世界上最大的ALS研究组织东北 ALS (NEALS) 联盟和欧洲治愈ALS治疗研究倡议(TRICALS)合作，开展这一大规模的临床试验，相信将为我们提供了快速有效的患者招募，促进PHOENIX研究的推进，期待了解更多关于AMX0035临床表现。”Erin Whitney博士是Amylyx全球临床运营负责人，他认为，关于Albrioza进一步的疗效和安全性研究将充实治疗ALS的证据，不久的将来Albrioza或将与美国、欧洲的ALS患者提供切实的生存益处。

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