Akeega获得欧盟批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌

• Akeega的批准基于3期MAGNITUDE研究的结果，该研究是一项前瞻性设计的精确医学研究，包括迄今为止最大的未经治疗的转移性去势耐药前列腺癌症（mCRPC）BRCA1/2阳性患者队列。
• 在BRCA1/2突变的未经治疗的mCRPC患者中，与标准护理相比，尼拉帕利(Niraparib)与醋酸阿比特龙（AA）、泼尼松或泼尼松龙联合治疗显著提高了射线无进展生存率（rFS）。

强生公司的杨森制药公司宣布，欧盟委员会（EC）已批准Akeega（尼拉帕林和醋酸阿比特龙[AA]）的上市许可，其形式为双作用片（DAT），与泼尼松或泼尼松一起服用，用于治疗患有转移性去势耐受性前列腺癌（mCRPC）和BRCA1/2突变（种系和/或体细胞）的成年人，这些患者临床上不需要化疗。

前列腺癌症是欧洲男性最常见的癌症，也是全球第六大癌症相关死亡原因。尽管治疗取得了进展，但mCRPC仍然是一种无法治愈的致命疾病。BRCA1/2基因突变已在约10-15%的mCRPC患者中发现，并且更可能导致侵袭性疾病、不良结局和更短的生存时间。

英国伦敦大学学院（UCL）肿瘤学家Gerhardt Attard教授表示：“转移性去势耐受性前列腺癌症仍然是一种致命疾病，在治疗选择方面，尤其是BRCA1/2基因突变患者的治疗需求尚未得到满足。”。“我们已经看到，在这些患者中，与AAP相比，尼拉帕林联合醋酸阿比特龙和泼尼松（lo）ne（AAP）显著降低了疾病进展或死亡的风险。对于mCRPC和BRCA1/2突变的男性来说，尼拉帕林和醋酸阿比特隆的双作用片是一种很有前途的一线靶向治疗选择。”

欧盟委员会的授权也是Akeega在全球范围内的首次批准，基于随机、双盲、安慰剂对照的3期MAGNITUDE研究（NCT03748641）的结果。该试验评估了在AAP中添加尼拉帕利是否改善了未经治疗的mCRPC患者的预后，这些患者具有或不具有同源重组修复（HRR）相关基因（参与受损DNA的修复）的改变，包括BRCA1/2。共有423名HRR基因改变的患者入选，其中225人（53.2%）具有BRCA突变，使其成为迄今为止任何临床研究中最大的BRCA1/2阳性一线mCRPC患者队列。

EMEA治疗领域肿瘤学负责人Martin Vogel表示：“MAGNITUDE试验是一项前瞻性的精准医学研究，旨在确定哪类患者最能从醋酸阿比特龙加泼尼松的尼拉帕利中获益，并可能增加治疗成功的可能性。”，Janssen Cilag GmbH。“欧盟委员会此次批准所依据的结果，加强了这种基于尼拉帕利的组合在有效解决BRCA突变和改变mCRPC患者前景方面的益处。”

MAGNITUDE的主要终点是影像学无进展生存期（rPFS），如通过盲法中央审查分析的那样。1,14 Niraparib加AAP显著改善了所有HRR阳性患者的rPFS（危险比[HR]0.73；95%置信区间[CI]，0.56至0.96；p=0.022）。这种改善在BRCA1/2基因突变的患者中最为明显，其中观察到rPFS的风险降低了47%，具有统计学意义。在BRCA亚组中，在24.8个月时进行了额外的中位随访，通过中央审查，rPFS显示出有利于尼拉帕林加AAP的一致且具有临床意义的治疗效果，中位rPFS为19.5个月，而安慰剂加AAP为10.9个月。1此外，niraparib加AAP有提高总生存率（OS）的趋势，症状进展时间（TSP）有很大改善，细胞毒性化疗（TCC）开始时间有临床意义的改善。

观察到的尼拉帕利和AAP联合用药的安全性与每种药物的已知安全性一致。在HRR基因改变的患者中，67%的联合用药组发生3/4级不良事件（AE），而对照组为46.4%。最常见的3级AE是贫血（28.3%对7.6%）和高血压（14.6%对12.3%），与安慰剂和AAP相比，尼拉帕林和AAP分别为贫血和高血压。

杨森研发公司肿瘤全球治疗领域负责人Peter Lebowitz医学博士表示：“这一欧洲里程碑也标志着Akeega在全球范围内首次获得批准，突显了精准医学的价值和mCRPC患者基因检测的重要性，以确保正确的患者得到正确的治疗。”

Niraparib是一种高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。14与AA加泼尼松一起，DAT联合方案靶向mCRPC患者的两种致癌驱动因素，即雄激素受体轴和BRCA1/2.14的改变这是欧盟首个可用于BRCA突变mCRPC患者的DAT制剂。

欧洲是全球第一个批准Akeega（niraparib和醋酸阿比特龙DAT）用于治疗BRCA阳性mCRPC患者的地区。2023年2月，杨森向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了一份新药申请（NDA），寻求批准这种基于尼拉帕利的组合用于治疗BRCA阳性mCRPC患者。

关于Niraparib

Niraparib是一种口服的高选择性聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，Janssen目前正在研究如何治疗前列腺癌症患者。其他正在进行的研究包括第3阶段AMPLITUDE研究（NCT04497844），评估奈拉帕立布和AAP在同源重组修复（HRR）生物标记物选择的转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）患者群体中的联合应用。

2016年4月，Janssen Biotech，Inc.与TESARO，Inc.（GSK于2019年收购）签订了全球（日本除外）合作和许可协议，以获得尼拉帕利治疗前列腺癌症的独家权利。

在欧洲经济区（EEA），niraparib已被指定为单一疗法，用于维持治疗成年晚期上皮性高级卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌症患者，这些患者在一线铂类化疗完成后出现完全或部分反应；以及作为对铂敏感的复发性高级别浆液上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌症的成人患者的维持治疗的单一疗法，这些患者对以铂为基础的化疗完全或部分有反应。在这些适应症中，尼拉帕利目前由葛兰素史克公司销售为ZEJULA®

Akeega是一种双作用片剂（DAT），结合了尼拉帕林和醋酸阿比特龙（AA）。它有两种剂量强度：常规强度（100 mg尼拉帕利/500 mg AA）和低强度（50 mg尼拉帕利/500毫克AA）。Akeega的推荐剂量为每日200 mg尼拉帕利和1000 mg AA。

关于醋酸阿比特龙

醋酸阿比特龙（AA）是一种口服雄激素生物合成抑制剂。在EEA中，AA与泼尼松或泼尼松龙联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗新诊断的成年男性高危mHSPC；治疗ADT失败后无症状或轻度症状的成年男性转移性去势耐受性前列腺癌症（mCRPC），这些患者的化疗尚未得到临床指示；以及在基于多西他赛的化疗方案中或之后疾病进展的成年男性中mCRPC的治疗。

杨森Cilag国际有限公司目前将AA市场命名为ZYTIGA.

关于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）

mCRPC的特征是癌症对ADT不再有反应，并已扩散到身体其他部位。最常见的转移部位是骨骼，其次是淋巴结、肝脏和肺部。癌症是欧洲男性最常见的癌症。2020年，全球有100多万男性被诊断患有癌症。患有mCRPC和HRR基因改变的患者，其中BRCA突变最为常见，更有可能患有侵袭性疾病，预后不佳，生存时间更短。

关于MAGNITUDE

MAGNITUDE（NCT03748641）是一项3期随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，评估尼拉帕利和AA以及泼尼松（lo）ne（AAP）联合治疗mCRPC（n=765）患者的安全性和有效性，无论是否有某些HRR基因改变，下一代雄激素受体抑制剂和长达四个月的AAP。该研究包括患有（HRR生物标志物[BM]阳性；ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2）和没有特定基因改变（HRR BM阴性）的患者，他们以1:1的比例随机接受尼拉帕林200 mg每日一次加AAP或安慰剂加AAP。共有423名HRR基因改变的患者入选，其中225人（53.2%）患有BRCA突变。此外，在一个HRR阳性患者的开放标签队列中，所有患者均接受了尼拉帕利和AA加泼尼松的DAT制剂。 MAGNITUDE试验的主要终点是通过盲法独立中心评审评估的放射学无进展生存期（rPFS）。次要终点包括开始细胞毒性化疗的时间、症状进展的时间和总生存期。

参考来源：Janssen Marks First Approval Worldwide for AKEEGA® (Niraparib and Abiraterone Acetate Dual Action Tablet) with EC Authorisation for the Treatment of Patients with Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer with BRCA1/2 Mutations

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