Acoramidis在ATTR心肌病中展现出令人鼓舞的结果

近期的一项3期临床试验显示，用于治疗转甲状腺素淀粉样心肌病（ATTR-CM）的另一种药物取得了令人鼓舞的成果。这项名为acoramidis的药物（BridgeBio Pharma）在ATTRibute-CM试验中，相较于安慰剂，在主要终点上取得了显著的降低，主要终点包括全因死亡率、心血管住院累积频率、N末端前B型钠尿肽（NT-proBNP）以及6分钟步行距离的基线变化。

ATTR-CM的挑战和进展

ATTR-CM是一种导致生命质量下降和死亡率增加的持续恶化的疾病。虽然不久前这种心肌病被认为是非常罕见的，但是影像技术和治疗方法的进步导致全球范围内的诊断激增，且疾病被早期诊断出。ATTR-CM是由转甲状腺素淀粉样纤维在心脏和其他组织中的聚集和沉积引起的。Acoramidis可以稳定TTR四聚体，避免纤维的产生。

另一种类似的药物是tafamidis（Vyndaqel，Vyndamax，Pfizer），它在2019年获得了美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗ATTR-CM，并且已在包括日本和欧洲在内的多个国家上市。

BridgeBio Pharma计划在2023年底向FDA申请acoramidis的批准，并计划于2024年在其他国家提交申请。

研究结果和意义

Gillmore博士在2023年8月27日于欧洲心脏学会（ESC）2023年大会上介绍了这项试验。他强调：“ATTRibute-CM试验显示了坚实的积极结果，证明了acoramidis在各方面的益处，同时也暗示了真正临床改善的令人期待的可能性。”

然而，与tafamidis在关键试验ATTR-ACT中显著降低全因死亡率的结果相比，acoramidis在ATTRibute-CM试验中并未取得类似的成就。Gillmore解释说：“由于没有头对头的试验，很难对tafamidis进行比较。我只能说，acoramidis的这些结果非常令人鼓舞，我认为我们将会有两种有效的药物来治疗这种进行性致命疾病。”

他进一步解释说，两个试验之间全因死亡率结果的差异“完全与试验人群的不同一致”，ATTRibute-CM试验招募的患者风险要低得多，与现在早期诊断的情况相一致。

Gillmore指出：“在ATTRibute研究中，安慰剂组的生存率高于ATTR-ACT研究中治疗组的生存率。因此，鉴于事件数量的减少，ATTRibute中的死亡率单独并不具有统计学意义。重要的是，死亡率的趋势是正确的，存在令人印象深刻的风险降低。”

他补充说：“令人难以置信的是，在接受acoramidis治疗的患者中，30个月的生存率和住院率接近于年龄相匹配的没有ATTR的个体。”

Gillmore指出，在试验期间，安慰剂组有更多患者开始使用tafamidis，这可能会降低acoramidis的治疗效果。他总结道：“尽管患者人群发生变化且tafamidis的使用增加，如此强烈的积极研究结果仍然令人印象深刻。”

ATTRibute试验的结果

ATTRibute-CM试验是一项随机双盲试验，纳入了632名患有ATTR-CM且纽约心脏协会1-3级心衰的患者。他们以2比1的比例随机分配至acoramidis（每日800毫克，分两次服用）或安慰剂组，随访时间为30个月。在前12个月后，如果可用，允许使用tafamidis。这在安慰剂组中更为普遍（22％对14％）。

这项试验通过了主要终点 — 包括全因死亡率、心血管住院累积频率、NT-proBNP和6分钟步行距离的基线变化的分层分析 — 获胜比例为1.8，这在统计学上具有高度显著性（P <0.0001）。

研究结果在主要终点的所有组成部分和所有亚组中保持一致，Gillmore报告说。他指出：“重要的是，58％的获胜比例的连接由分层分析的前两个组分 — 全因死亡率和心血管住院累积 — 打破，对这两个组分进行的单独分析也具有统计学意义。”

在全因死亡率方面，出现了有利于acoramidis治疗的趋势，治疗组的生存率为81％，表示绝对风险降低6.4个百分点，相对风险降低25％。

在研究中报告的死亡中，78％与心血管有关。心血管死亡在研究药物治疗组中也呈现有利趋势（acoramidis组为14.9％，安慰剂组为21.3％），绝对风险降低6.4个百分点，相对风险降低30％。

acoramidis还与心血管住院减少50％相关，这是高度显著的（P <0.0001）。

在功能状态方面，治疗效果也表现出来；在30个月时，两组之间的6分钟步行距离差异为40米，Gillmore表示，这是“高度显著的改善和临床重要差异”。acoramidis组中的40％显示出基线改善，而安慰剂组中仅为22％。

acoramidis接受者显示出NT-proBNP逐渐上升的抑制作用，Gillmore指出，这与结局密切相关，acoramidis治疗组中45％的患者NT-proBNP水平改善，而安慰剂组为9％。

此外，acoramidis组的生活质量相对保持不变，与NT-proBNP曲线的分离相一致。

Gillmore说：“与药物浓度相关的体外TTR稳定的预临床数据一致，接受acoramidis治疗的患者的血清TTR（TTR稳定的体内反映）在治疗期间迅速而持续地升高。”

安全数据显示，与两组之间的治疗相关不良事件相等，并且acoramidis组中的治疗紧急严重不良事件较少。该药物被认为“耐受性良好，没有潜在的临床问题发现”。

未达到的次要主要终点和展望

在ESC热线会议的研究讨论者Thibaud Damy，MD，巴黎东克里泰尔大学Henri Mondor医院，法国，指出该研究的第二个主要终点，即基线到第12个月的6分钟步行测试变化，在acoramidis和安慰剂之间没有显著差异。

Damy还强调，在ATTR-ACT试验中，tafamidis的显著全因死亡率降低在ATTRibute中的acoramidis中没有实现。

他同意Gillmore的解释，这可能是因为ATTRibute试验招募了风险较低的患者，指出该试验中的患者NT-proBNP水平较低，心力衰竭较轻。

Damy总结道：“很明显，acoramidis在ATTR-CM患者中是有位置的，”并补充说还有许多其他治疗方法正在研发中。

结语

在结论中，这项ATTribute试验的结果为治疗ATTR-CM提供了新的希望，acoramidis显示出了显著的临床效果。尽管与tafamidis相比存在差异，但这两种药物的出现为ATTR-CM患者提供了更多选择。值得期待的是，这些药物将帮助患者改善生活质量并减少死亡风险。

同时，随着医学技术和药物研发的不断进步，我们有理由相信，未来还会有更多新的治疗方案诞生，为ATTR-CM患者带来更多希望。这项研究的成功也再次证明了医学科研的重要性，以及通过不断探索创新方法来改善患者的生活质量。

最终，我们期待这些努力能够为ATTR-CM患者带来更好的未来，让他们能够充满希望地面对疾病，迎接健康的明天。

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