帕唑帕尼 – 治疗晚期肾癌药物新选择

2013 年美国临床肿瘤学会（ASCO）评选出的肾癌领域新进展主要包括帕唑帕尼与舒尼替尼头对头比较的Ⅲ期临床试验、依维莫司一线治疗晚期肾癌的Ⅲ期临床试验和新的免疫治疗手段在晚期肾癌治疗中的作用，为进一步提高晚期肾癌患者的疗效、合理选择治疗方案带来了新的希望，值得借鉴。

帕唑帕尼是转移性肾透明细胞癌一线治疗的新选择

Comparz研究是比较舒尼替尼与帕唑帕尼治疗转移性肾透明细胞癌的Ⅲ期临床研究，验证了帕唑帕尼一线治疗转移性肾透明细胞癌的疗效不劣于舒尼替尼。

研究共入组 1110 例转移性肾透明细胞癌患者，结果达到了预先设定的非劣效标准，即帕唑帕尼的无进展生存（PFS，8.4 个月与 9.5 个月）和总生存（OS，28.4 个月与 29.3 个月）均不劣于舒尼替尼，而帕唑帕尼的客观缓解率优于舒尼替尼（31% 与25%）。

在安全性方面，帕唑帕尼总体优于舒尼替尼。问卷调查结果表明，在治疗的前 6 个月接受帕唑帕尼患者的生活质量评分更高。舒尼替尼的乏力、手足皮肤反应、口腔 / 胃黏膜炎、血小板减少和中性粒细胞减少发生率均高于帕唑帕尼，而帕唑帕尼更多见转氨酶升高。

这一研究结果揭示，帕唑帕尼治疗转移性肾透明细胞癌的疗效与舒尼替尼相当，耐受性更佳。我国和一些亚洲国家也参加了 Comparz 研究，帕唑帕尼对亚洲人的疗效和耐受性还有待进一步亚中心分析。

TKI 序贯 mTOR 抑制剂治疗晚期肾癌可行

mTOR 抑制剂在晚期肾癌的靶向治疗中占重要地位，替西罗莫司一线治疗高危晚期肾癌疗效确切，依维莫司二线治疗晚期肾癌患者也获得循证医学证据支持。但依维莫司在晚期肾癌一线治疗中的疗效如何？ 2013 年ASCO 会议报告的 RECORD-3研究试图回答这一问题。

RECORD-3 是一项头对头比较依维莫司序贯舒尼替尼和舒尼替尼序贯依维莫司治疗转移性肾癌的Ⅱ期随机研究。主要研究终点是依维莫司一线治疗的疗效非劣于舒尼替尼，次要研究终点是比较两组患者一线和二线治疗的 PFS 和 OS。

研究共入组 471 例肾癌患者。结果显示，一线治疗中依维莫司、舒尼替尼的 PFS 分别为7.85 个月和 10.71 个月；依维莫司较舒尼替尼发生疾病进展的风险增加 43%（HR=1.43），未达到依维莫司一线治疗 PFS 非劣于舒尼替尼的研究假设，说明舒尼替尼的PFS优于依维莫司。此外，一线舒尼替尼、二线依维莫司的治疗顺序较对照组的 OS（32.0 个月与 22.4 个月）明显延长。

RECORD-3 研究不仅支持舒尼替尼作为转移性肾癌的一线治疗药物，而且进一步提示酪氨酸激酶抑制剂（TKI）序贯mTOR 抑制剂是目前晚期肾癌的可行治疗策略。

PDL-1 抑制剂暂露头角

多年来，肿瘤的免疫治疗一直被寄予厚望，但成功者寥寥。打破肿瘤的免疫逃逸或解除肿瘤对机体的免疫抑制，是免疫治疗的重要途径。细胞程序死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PDL-1）信号通路在肿瘤免疫抑制中的作用十分重要。PD-1 是存在于活化 T 细胞上的抑制性受体，肿瘤细胞往往高表达 PDL-1。

机体对肿瘤的免疫耐受与PDL-1 密切相关。研究表明，抑制肿瘤细胞 PDL-1 表达或免疫细胞 PD-1 表达，对黑色素瘤可产生快速且持久的缩小瘤体作用。针对 PDL-1 或 PD-1 的靶向药物在肺癌、胃癌等多种肿瘤已初步显示抗肿瘤活性。

2013 年 ASCO 会议上的一项有关 MPDL3280A 的Ⅰ期肾癌研究提示，这一新颖的免疫治疗手段可望在晚期肾癌治疗中取得疗效。MPDL3280A 是一种针对PDL-1 的单克隆抗体，可封闭肾癌细胞的 PDL-1，阻止其与PD-1 结合，从而解除肿瘤对机体的免疫抑制，引导 T 淋巴细胞发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。

结果显示，MPDL3280A 在各个剂量级均可使肿瘤缩小，50%患者在治疗 24 周时保持无进展生存；MPDL3280A 疗效与PDL-1 和 IL-17 的表达水平相关；MPDL3280A 耐受性良好，未见药物相关间质性肺疾病。