ARIAD公司帕纳替尼大放异彩

2012年帕纳替尼（Ponatinib, AP24534）神速获批的光辉尚未散去，ARIAD制药又给我们带来新的惊喜。在4月10日美国癌症研究学会年会上，ARIAD展示了一个新的抗癌药AP26113，从目前的临床数据来看，AP26113完压辉瑞的克唑替尼（Crizotinib, PF-02341066），不仅体内外活性高10倍，而且能克服各种耐药突变。ARIAD似乎在耐药突变的问题上深有经验，帕纳替尼的亮点也正是能克服各种耐药突变，或许这家小公司就是为癌症耐药性而生的。AP26113能否像AP24534一样成就FDA神速批准的传奇？
ALK/EGFR/ROS1抑制剂：AP26113（I/II期临床）
研发企业：ARIAD Pharmaceuticals, Inc.
适应症：非小细胞肺癌或其他癌症
化合物结构：

化合物专利：WO2009143389
综合资料：
体外活性：
AP26113对ALK的抑制活性是Crizotinib的10倍左右，可抑制全9种已鉴定的Crizotinib耐药性ALK突变。
AP26113可抑制CH5424802耐药性变异（I1171N和V1180L）。
AP26113对ROS1或变异型ROS1（L2026M）的体外抑制活性与Crizotinib相当。
PD/PK：
血浆蛋白结合率47%，无CYP抑制，无hERG抑制。
PK支持每天口服一次。
临床前研究：
对普通EML4-ALK肿瘤，25mg/Kg的AP26113与200mg/Kg的Crizotinib相当。
50mg/Kg的AP26113可完全抑制L1196M变异型肿瘤，而200mg/Kg的Crizotinib完全无效。
25mg/Kg的AP26113对CD74-ROS1肿瘤的抑制与50mg/Kg的Crizotinib相当。
I/II期临床研究（NCT01449461）：
采用开放标签、剂量递增（30-240mg，口服，每天一次）方案，研究最大耐受剂量和抗非小细胞肺癌活性。29名非小细胞肺癌患者参与研究，其中14名ALK阳性，11人EGFR变异。
AP26113安全性良好，240mg水平下仅一例患者出现剂量限制性毒性，最大耐受剂量暂时未知，常见副反应为恶心、疲乏。
不论普通型还是耐药型ALK阳性非小细胞肺癌均有效，有效剂量60mg。
EGFR变异非小细胞肺癌有效，有效剂量120mg。
60mg剂量下血药浓度可达到体外IC50值。