Dupixent(度普利尤单抗)用于慢性阻塞性肺疾病治疗获FDA批准

一、Dupixent 在美国获批用于 COPD 的概况

2024 年 9 月 27 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准 Dupixent（dupilumab，度普利尤单抗）作为附加维持治疗药物，用于治疗患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）且控制不佳并具有嗜酸性粒细胞表型的成人患者。这一批准具有开创性意义，因为 Dupixent 是美国首个获批用于治疗这类患者的生物制剂。

二、各界人士对批准的看法

（一）慢性阻塞性肺疾病基金会首席执行官 Jean Wright 博士

1. 慢性阻塞性肺疾病控制不佳的患者长期期待新的药物来缓解他们日常所遭受的痛苦，这些痛苦包括呼吸困难、咳嗽、喘息、疲惫以及不可预测的住院治疗。
2. 对于许多人来说理所当然的日常活动，如散步或外出办事，对这些患者而言却常常是艰难的挑战。
3. 这一新型治疗选择的获批受到欢迎，它为患者提供了一种新的方式来更好地控制自身疾病。

（二）赛诺菲首席执行官 Paul Hudson

1. Dupixent 已经在多种疾病的治疗范式变革方面展现出能力，这些疾病部分由 2 型炎症驱动且存在大量未被满足的医疗需求。目前，在全球所有已获批的适应症中，有 100 万患者正在接受 Dupixent 治疗。
2. 随着此次获批，Dupixent 再次成为首个且唯一获批用于控制不佳的慢性阻塞性肺疾病的附加生物制剂，让患有这种严重疾病的患者有机会期待呼吸状况改善，减少病情加重的可能性。

（三）再生元公司董事会联合主席、总裁兼首席科学官 George D. Yancopoulos 博士

1. 此次 FDA 对 Dupixent 的最新批准为美国数十万慢性阻塞性肺疾病患者带来了新的希望，这些患者在日常生活中有时连呼吸都很困难。
2. Dupixent 作为一流的药物有着良好的业绩记录，它为许多患有 2 型炎症相关疾病（如哮喘和特应性皮炎）的患者带来了益处。
3. 这一最新批准是 Dupixent 的重要新篇章，在 3 期研究中，它为慢性阻塞性肺疾病患者提供了一种新的选择，这种选择已被证明能够帮助患者减少病情加重的次数，同时改善呼吸状况和生活质量。

三、基于的研究数据

（一）研究概述
FDA 的批准基于两项具有里程碑意义的关键 3 期研究（BOREAS 和 NOTUS）的数据，这些研究评估了 Dupixent 与安慰剂相比，在目前接受最大标准吸入疗法（几乎都采用三联疗法）但慢性阻塞性肺疾病控制不佳且血液嗜酸性粒细胞≥300 个 /μL 的成人患者中的疗效和安全性。

（二）具体研究结果

1. 在主要终点方面
   • 在 BOREAS 研究（n = 468）和 NOTUS 研究（n = 470）中接受 Dupixent 治疗的患者，与安慰剂组（BOREAS 组 n = 471；NOTUS 组 n = 465）相比，在 52 周内中度或重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的年化率分别降低了 30% 和 34%。
2. 在肺功能改善方面
   • 在第 12 周时，与安慰剂相比，接受 Dupixent 治疗的患者在使用支气管扩张剂后的第一秒用力呼气量（FEV1）从基线水平的数值改善分别为 74mL 和 68mL，并且这种改善持续到 52 周。
   • 在 12 周和 52 周时，在使用支气管扩张剂前的 FEV1 从基线水平的改善在统计学上具有相似幅度的显著改善，这是一个关键的次要终点。
3. 在生活质量相关指标方面
   • 在两项试验中，与安慰剂组在 52 周时分别为 43% 和 47% 相比，Dupixent 治疗组在与健康相关的生活质量衡量指标上有 51% 的响应率（通过圣乔治呼吸问卷（SGRQ）4 分改善来评估）。
4. 安全性方面
   • 在 BOREAS 和 NOTUS 的汇总数据中，与安慰剂相比，接受 Dupixent 治疗的患者中更常见（>2%）的不良事件包括病毒感染、头痛、鼻咽炎、背痛、腹泻、关节痛、尿路感染、局部给药反应、鼻炎、嗜酸性粒细胞增多、牙痛和胃炎。
   • 虽然不太常见，但接受 Dupixent 治疗的患者中有 0.6% 报告了胆囊炎，而安慰剂组患者中为 0.1%。

四、慢性阻塞性肺疾病（COPD）相关情况

（一）疾病本身

1. COPD 是一种损害肺部并导致肺功能进行性下降的呼吸系统疾病，是全球第四大死因。
2. 其症状包括持续咳嗽、过多黏液产生和呼吸短促，这些症状可能会影响日常活动能力，还可能导致睡眠障碍、焦虑和抑郁。
3. 由于需要全身性皮质类固醇药物和 / 或抗生素治疗的反复急性加重，COPD 还与巨大的健康和经济负担相关。吸烟和接触有害颗粒是 COPD 的关键风险因素，即使戒烟的人也可能仍患有进行性肺部疾病。

（二）治疗现状及相关患者情况

1. 大约一半的 COPD 患者尽管接受三联吸入疗法，但仍会经历病情加重。
2. 在美国，约有 30 万患有控制不佳的 COPD 且具有嗜酸性粒细胞表型的患者。具有嗜酸性粒细胞表型的患者在一年内病情加重的发生率增加约 30%，并且 COPD 相关再住院的风险增加。

五、Dupixent COPD 3 期研究项目情况

（一）研究设计

1. BOREAS 和 NOTUS 是重复、随机、3 期、双盲、安慰剂对照研究，评估了 Dupixent 在具有嗜酸性粒细胞表型（定义为血液嗜酸性粒细胞≥300 个 /µL）的中 – 重度 COPD 的当前或既往吸烟者中的疗效和安全性。
2. 这些研究纳入了具有广泛临床表现的 COPD 成人患者，包括慢性支气管炎和肺气肿患者。BOREAS 研究招募了 1874 名年龄在 40 – 80 岁的患者，NOTUS 研究招募了年龄在 40 – 85 岁的患者。

（二）治疗方案

1. 在 52 周的治疗期间，BOREAS 和 NOTUS 研究中的患者每两周接受一次 Dupixent 或安慰剂治疗，同时接受最大标准吸入三联疗法（ICS、LABA 和 LAMA）。
2. 如果 ICS 不合适，则允许采用包括 LABA 和 LAMA 的双重维持疗法。

（三）研究终点

1. BOREAS 和 NOTUS 研究的主要终点是评估急性中度或重度 COPD 急性加重的年化率。
2. 关键的次要终点包括在 12 周和 52 周时肺功能（通过支气管扩张剂前用力呼气量 [FEV1] 评估）相对于基线的变化、在 52 周时圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分相对于安慰剂的基线变化以及安全性。
3. BOREAS 和 NOTUS 的研究结果分别发表在《新英格兰医学杂志》上。

六、赛诺菲和再生元的 COPD 临床研究项目

（一）总体目标
赛诺菲和再生元致力于通过 Dupixent（一种一流的生物制剂）以及对伊特匹单抗（itepekimab）的研究，改变 COPD 的治疗范式，研究不同类型炎症在疾病进展中的作用。

（二）Dupixent 的作用机制

1. Dupixent 抑制白细胞介素 – 4（IL4）和白细胞介素 – 13（IL13）通路的信号传导，该项目聚焦于有 2 型炎症证据的特定人群。
2. 伊特匹单抗是一种全人源单克隆抗体，可结合并抑制白细胞介素 – 33（IL33），白细胞介素 – 33 是慢性阻塞性肺疾病中广泛炎症的起始和放大因子。
3. 伊特匹单抗目前正在两项 3 期研究中进行慢性阻塞性肺疾病的临床研究，其安全性和有效性尚未得到任何监管机构的评估。

七、关于 Dupixent 的相关信息

（一）药物特性
Dupixent 是一种全人源单克隆抗体，它抑制 IL4 和 IL13 通路的信号传导，并且不是免疫抑制剂。在 3 期研究中，Dupixent 开发项目已显示出显著的临床益处和 2 型炎症的减少，确立了 IL4 和 IL13 是 2 型炎症的两个关键核心驱动因素，在多种相关且常常共病的疾病中发挥重要作用。

（二）全球批准情况
Dupixent 已在 60 多个国家获得一个或多个适应症的监管批准，包括特定的特应性皮炎、哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻 – 鼻窦炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹和不同年龄人群的慢性阻塞性肺疾病患者。全球有超过 100 万患者正在接受 Dupixent 治疗。

（三）联合开发情况
Dupilumab（度普利尤单抗）由赛诺菲和再生元根据全球合作协议共同开发。到目前为止，度普利尤单抗已经在 60 多项临床研究中进行了研究，涉及 1 万多名部分由 2 型炎症驱动的各种慢性疾病患者。

1. 除了目前已批准的适应症外，赛诺菲和再生元正在 3 期研究中对度普利尤单抗在部分由 2 型炎症或其他过敏过程驱动的多种疾病中的应用进行研究，包括不明原因的慢性瘙痒和大疱性类天疱疮。
2. 这些度普利尤单抗的潜在用途目前正在临床研究中，其在这些情况下的安全性和有效性尚未得到任何监管机构的全面评估。

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