皮下注射达雷木单抗联合VRd方案用于不适合或延迟移植的初诊骨髓瘤寻求FDA批准

一、向 FDA 提交的申请概述

在多发性骨髓瘤的治疗领域，一项重要的进展是向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了一份补充生物制品许可申请（sBLA）。该申请涉及皮下注射达雷木单抗(Darzalex,Daratumumab)联合硼替佐米（Velcade）、来那度胺（Revlimid）和地塞米松（即 D – VRd 方案），用于治疗自体干细胞移植（ASCT）不适合或延迟进行的成年初诊多发性骨髓瘤患者。

这一申请的意义在于，为具有特殊需求的患者群体提供了潜在的治疗方案拓展。多发性骨髓瘤是一种复杂的疾病，对于那些无法进行 ASCT 或者移植被推迟的患者而言，能够提供有效的治疗方案对于改善患者的治疗结果至关重要。

二、CEPHEUS 试验：sBLA 的依据

sBLA 得到了 3 期 CEPHEUS 试验（NCT03652064）数据的有力支持。CEPHEUS 试验招募了新确诊的、不适合 ASCT 或延迟移植的多发性骨髓瘤患者。入组要求患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为 0 – 2 级，且衰弱评分为 0 或 1 分。

试验设计为将患者按照 1:1 的比例随机分配到两个治疗组。在其中一组中，患者在第 1 和第 2 周期每周接受 1800 毫克达雷木单抗，然后在第 3 – 8 周期每 3 周接受一次。同时，在每个 21 天周期的第 1、4、8 和 11 天接受 1.3 毫克 / 平方米的硼替佐米，在每个周期的第 1 – 14 天接受 25 毫克来那度胺，在每个周期的第 1、2、4、5、8、9、11 和 12 天接受 20 毫克地塞米松，共 8 个周期；另一组则单独接受 VRd 方案，且给药方案相同。

在第 9 周期及以后，两组的治疗方案有所调整。在含达雷木单抗组，患者每 4 周接受 1800 毫克达雷木单抗，加上在每个 28 天周期的第 1 – 21 天接受 25 毫克来那度胺，在每个周期的第 1、8、15 和 22 天接受 40 毫克地塞米松；VRd 组则按照相同的剂量方案单独接受来那度胺和地塞米松。

三、CEPHEUS 试验的主要及次要终点结果

1. 主要终点结果
   • 试验的主要终点是微小残留病（MRD）阴性率（达到完全缓解（CR）或更好的情况）。结果显示，接受 D – VRd 方案治疗的患者（n = 197）的 MRD 阴性率（10⁻⁵敏感度）为 60.9%，而单独接受 VRd 方案治疗的患者（n = 198）为 39.4%。优势比（OR）为 2.37，95% 置信区间（CI）为 1.58 – 3.55，P < 0.0001。
   • 当 MRD 阴性率检测敏感度为 10⁻⁶时，D – VRd 组的 MRD 阴性率为 46.2%，VRd 组为 27.3%。OR 为 2.24，95% CI 为 1.48 – 3.40，P = 0.0001。
   • 在 MRD 阴性率（10⁻⁵敏感度）持续至少 12 个月方面，D – VRd 组有 48.7% 的患者达到，而 VRd 组为 26.3%。OR 为 2.63，95% CI 为 1.73 – 4.00，P < 0.0001。
2. 次要终点结果
   • 在完全缓解（CR）或更好的比率方面，D – VRd 组患者为 81.2%，而 VRd 组为 61.6%。OR 为 2.73，95% CI 为 1.71 – 4.34，P < 0.0001。在试验组中，严格完全缓解（sCR）、CR、非常好的部分缓解（VGPR）和部分缓解（PR）率分别为 65.0%、16.2%、11.7% 和 4.1%；在对照组中，相应的比率分别为 44.4%、17.2%、25.3% 和 6.1%。
   • 无进展生存期（PFS）方面，达雷木单抗组的中位 PFS 尚未达到，而单独 VRd 组为 52.6 个月。风险比（HR）为 0.57，95% CI 为 0.41 – 0.79，P = 0.0005。54 个月的 PFS 率分别为 68.1% 和 49.5%。
   • 总生存期（OS）数据在数据截止时还不成熟，两组之间未观察到有统计学意义的差异。但总体上观察到 D – VRd 组有更有利的趋势（HR = 0.85，95% CI 为 0.58 – 1.24），在剔除因新冠病毒（COVID – 19）死亡的情况后（HR = 0.69，95% CI 为 0.45 – 1.05）也是如此。

四、不良事件（TEAEs）情况

1. 治疗中出现的 3/4 级不良事件
   • 在 D – VRd 组（n = 197）中，92.4% 的患者报告了 3/4 级治疗中出现的不良事件（TEAEs），而在 VRd 组（n = 195）中这一比例为 85.6%。
   • 因 TEAEs 导致所有研究药物停药的情况，在 D – VRd 组为 7.6%，在 VRd 组为 15.9%。
   • 在试验组中，5 级非 COVID – 19 相关的 TEAEs 发生率为 10.7%，在对照组为 7.7%。
2. 常见的各级别 TEAEs
   • 血液和淋巴系统疾病：D – VRd 组为 82.7%，VRd 组为 64.6%，其中包括中性粒细胞减少症（55.8% 对 39.0%）、血小板减少症（46.7% 对 33.8%）和贫血（37.1% 对 31.8%）。
   • 胃肠道疾病：D – VRd 组为 79.7%，VRd 组为 81.5%，包括腹泻（56.9% 对 59.0%）和便秘（38.1% 对 42.1%）。
   • 全身疾病和注射部位情况：D – VRd 组为 80.7%，VRd 组为 75.4%，包括外周水肿（42.1% 对 39.0%）和疲劳（32.0% 对 30.8%）。
   • 精神疾病：D – VRd 组为 46.2%，VRd 组为 49.2%，包括失眠（32.0% 对 32.3%）。
   • 感染：D – VRd 组为 91.9%，VRd 组为 85.6%，包括上呼吸道感染（39.6% 对 32.8%）和新冠病毒感染（38.1% 对 24.6%）。
   • 第二原发恶性肿瘤：D – VRd 组为 7.6%，VRd 组为 9.2%。
   • 外周感觉神经病变：在各级别中，D – VRd 组有 55.8% 的患者报告，VRd 组为 61.0%；3/4 级外周感觉神经病变在 D – VRd 组和 VRd 组的发生率分别为 8.1% 和 8.2%。

五、该治疗方案的意义与展望

如果 D – VRd 方案获得批准，根据强生公司的公告，这将是首个基于以 MRD 阴性率作为主要终点研究而被 FDA 批准用于初诊多发性骨髓瘤患者的治疗方案。达雷木单抗相关的疗法在多发性骨髓瘤研究中一直处于前沿地位。

CEPHEUS 试验的数据为达雷木单抗在初诊多发性骨髓瘤中的应用增添了证据，结合 3 期 PERSEUS 研究（NCT03710603）的结果，显示出这种四联疗法对于初诊患者（无论是否适合移植）的潜在益处。2024 年 7 月 30 日，基于 PERSEUS 研究的结果，FDA 已经批准 D – VRd 方案用于适合 ASCT 的初诊多发性骨髓瘤患者的诱导和巩固治疗。这一系列的研究成果都为进一步改善多发性骨髓瘤患者的治疗提供了希望，也为该疾病的治疗研究提供了更多的方向。

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