Fianlimab与Libtayo(Cemiplimab)在晚期黑色素瘤治疗中展现持续疗效

黑色素瘤作为一种严重的皮肤癌症，长期以来困扰着许多患者，特别是在病情进展到晚期时，治疗选择有限。然而，最近的一项研究表明，Fianlimab与Libtayo(Cemiplimab)联合使用在治疗晚期黑色素瘤患者中展现出显著的临床疗效。该研究的数据表明，无论患者是否表达LAG-3或PD-L1，这一组合疗法都能产生持续的抗肿瘤反应，为临床治疗带来了新的希望。

研究背景与实验设计

此次研究是基于一项1期临床试验（NCT03005782）的后期分析，结果于2024年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上公布。研究共纳入了98名晚期黑色素瘤患者，采用盲法独立中心评估肿瘤反应。随访时间中位数为23个月，数据显示，总体反应率为57%，其中完全反应率为25%，部分反应率为33%。

在研究中，患者被分为三个独立的队列，分别是未接受PD-(L)1治疗的初次治疗队列，第一线治疗队列，以及已经接受过围手术期系统性治疗的队列。所有患者均每三周接受一次Fianlimab 1600mg联合Libtayo(Cemiplimab) 350mg的治疗，最长治疗时间可达24个月。

持续的肿瘤抑制效果

研究显示，患者在接受Fianlimab和Libtayo(Cemiplimab)联合治疗后，肿瘤抑制效果显著，并且这种疗效持续存在。在98名患者中，70%的患者肿瘤体积有不同程度的缩小，疾病控制率达到了78%。这些数据表明，该组合疗法在长时间内能够持续发挥疗效，且大部分患者在短时间内便开始对治疗做出反应。值得注意的是，中位无进展生存期（PFS）为24个月，12个月和24个月的无进展生存率分别为60%和49%。

不仅如此，联合疗法对不同风险亚组的患者也显示出了显著的临床活性，包括肝转移患者和乳酸脱氢酶（LDH）水平升高的患者。尤其是在PD-L1表达低于1%的患者中，疗效依然保持较高的反应率，这表明该疗法在各类晚期黑色素瘤患者中均具有广泛的适用性。

患者特征与队列分析

在三个队列的综合分析中，患者的中位年龄为68岁，男性占60%。队列1（MM1）中，初次治疗的患者反应率为60%；队列2（MM2），第一线治疗患者的反应率为63%；队列3（MM3），围手术期经验的患者反应率为39%。尽管各个队列的反应率有所差异，但在所有队列中，完全反应率均保持在23%至28%之间。

这些数据表明，Fianlimab与Libtayo(Cemiplimab)的联合使用无论在初次治疗患者还是已接受其他治疗的患者中都显示出了一定的疗效，且治疗效果在不同时期和不同类型的患者中均得到了验证。

高风险亚组中的疗效

在高风险亚组中，包括曾接受过抗PD-(L)1治疗的患者、肝转移患者以及乳酸脱氢酶升高的患者，Fianlimab与Libtayo(Cemiplimab)组合依然展现了良好的疗效。具体而言，在接受过围手术期治疗的患者中，反应率达46%，其中31%的患者达到完全反应。在肝转移患者中，尽管完全反应率为零，但部分患者仍表现出35%的部分反应率。

这些结果进一步支持了该组合疗法在高风险患者中的有效性，即使是在预后较差的情况下，也能为患者提供一定的疾病控制能力。这表明，无论患者的病情复杂性如何，该疗法均能够提供一定的治疗选择。

LAG-3与PD-L1表达的影响

在研究中，LAG-3和PD-L1的表达被视为关键的生物标志物，用以评估治疗反应的差异。结果显示，PD-L1表达低于1%的患者反应率为50%，而PD-L1表达高于1%的患者反应率高达71%。同样地，LAG-3表达低于1%和高于1%的患者反应率分别为50%和61%。

这些数据表明，虽然LAG-3和PD-L1的表达情况可能会影响患者的治疗反应，但在大多数情况下，Fianlimab与Libtayo(Cemiplimab)的联合疗法能够有效跨越这些生物标志物的限制，为更多的黑色素瘤患者带来疗效。

ctDNA清除率的意义

在研究中，还对部分患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行了分析，发现通过治疗能够清除ctDNA的患者在病情控制方面具有显著优势。在31名可评估ctDNA的患者中，15名患者在治疗的第4个周期时成功清除了ctDNA。而这些ctDNA阴性的患者中，仅有一名患者在后续分析中病情出现进展。

这表明ctDNA清除率可能成为预测患者治疗反应和疾病控制的重要指标，进一步帮助医生制定个性化的治疗方案。

安全性分析

Fianlimab与Libtayo(Cemiplimab)联合疗法的安全性也受到了研究团队的关注。整体上，该联合治疗的安全性与Libtayo(Cemiplimab)单药治疗以及其他抗PD-(L)1疗法相似。然而，研究中发现，有12%的患者出现了治疗相关的肾上腺功能不全，其中5%的患者为3级或更高的严重程度。尽管如此，在这些经历了肾上腺功能不全的患者中，92%的患者仍然达到了肿瘤反应。

总体不良事件发生率为95%，其中47%的患者出现了3级或更高的不良事件，36%的患者出现了严重不良事件，而免疫介导的不良反应发生率为13%。

结论

这项研究的结果表明，Fianlimab与Libtayo(Cemiplimab)联合治疗在晚期黑色素瘤患者中具有显著的临床活性，尤其是在高风险患者群体中表现出了持续的疗效。通过进一步的随访和更多临床试验，研究人员将能够更好地了解该疗法的长期疗效和安全性。这一组合疗法为晚期黑色素瘤患者提供了新的治疗选择，并展现出了潜在的广泛适用性。

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