Sonrotoclax联合泽布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤安全有效

慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的治疗一直是医学界的难题。尽管现有的治疗方法已经取得了一定的进展，但复发和耐药问题依然严重。近日，在2024年欧洲血液学协会（EHA）大会上，BGB-11417-101研究的最新结果揭示了一种新的治疗组合——sonrotoclax（BGB-11417）与泽布替尼（Brukinsa,zanubrutinib）的联合疗法，这种疗法在复发/难治性CLL/SLL患者中表现出了良好的安全性和显著的治疗效果。

研究背景

1. CLL/SLL的治疗挑战

CLL/SLL是一种常见的成人白血病类型，尽管现有治疗方法能够延长患者的生存期，但大多数患者最终会出现复发或对治疗产生耐药性。因此，寻找新的治疗方法以提高治疗效果和延长无病生存期显得尤为重要。

2. Sonrotoclax和泽布替尼的简介

Sonrotoclax是一种新一代BCL-2抑制剂，比现有的同类药物如Venetoclax（Venclexta）具有更高的选择性和药理活性，同时具有较短的半衰期和无药物积累的特点。泽布替尼则是一种新一代BTK抑制剂，已经在全球范围内被批准用于包括CLL在内的五种适应症。两者的联合使用有望通过多重机制来增强抗癌效果。

研究方法

1. 研究设计

BGB-11417-101是一项全球性的多中心临床试验，旨在评估sonrotoclax单药或与泽布替尼和/或obinutuzumab（Gazyva）联合使用的安全性和有效性。研究的主要终点是根据CTCAE v5.0标准评估安全性，确定最大耐受剂量（MTD）和推荐的二期剂量（RP2D）。

2. 患者选择与治疗过程

在sonrotoclax与泽布替尼的剂量探索阶段，共有47名复发/难治性CLL/SLL患者参与研究。患者先接受8至12周的泽布替尼前导治疗，随后逐步增加sonrotoclax的剂量，直至达到目标剂量或疾病进展。在剂量扩展阶段，患者每天或每周增加sonrotoclax的剂量至320 mg。

3. 患者特征

参与研究的患者中，男性占多数（75%），中位年龄为65岁。大部分患者（68%）存在未突变的IGHV基因，26%的患者有17p缺失，53%的患者有17p缺失和/或TP53突变。患者接受过至少一条前期治疗，部分患者（15%）接受过BTK抑制剂治疗。

研究结果

1. 安全性和耐受性

在中位随访19.3个月后，研究结果显示，联合疗法的耐受性良好，没有发生剂量限制性毒性（DLTs），也未达到最大耐受剂量（MTD），推荐的二期剂量（RP2D）为320 mg。任何级别的不良事件（TEAEs）发生率为94%，严重不良事件（≥3级）发生率为51%，严重不良事件发生率为28%。

2. 有效性

联合疗法的总体反应率（ORR）为97%，完全缓解率（CR）/血液学恢复不完全的完全缓解率（CRi）为57%。在320 mg剂量组中，ORR为100%，CR/CRi率为73%。此外，在可评估的33名患者中，85%的患者在数据截止时达到了不可检测的微小残留病（MRD）状态，治疗效果随时间加深。

研究意义

1. 提供新治疗选择

Sonrotoclax与泽布替尼的联合疗法为复发/难治性CLL/SLL患者提供了一种新的治疗选择。其显著的疗效和良好的安全性显示出其在临床应用中的巨大潜力。

2. 强化个性化治疗

该研究强调了根据患者具体基因突变状态（如17p缺失和TP53突变）进行个性化治疗的重要性。对这些高风险患者的有效治疗有望显著提高其生存质量和生存期。

3. 推动新药研发

这一研究的成功为未来更多新药的研发提供了宝贵的经验和参考，也为进一步探索更多联合疗法的可能性奠定了基础。

结论

在2024年EHA大会上公布的BGB-11417-101研究结果表明，sonrotoclax与泽布替尼的联合疗法在复发/难治性CLL/SLL患者中表现出显著的疗效和良好的安全性。随着进一步的随访和研究，这一新型组合疗法有望成为CLL/SLL患者治疗的一个重要选择，改善患者的预后和生活质量。未来，研究者将继续探索和优化这一疗法，期待其在临床实践中广泛应用。

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