Emavusertib在复发/难治性急性髓性白血病和高风险骨髓增生异常综合征中的疗效与安全性

在2024年ASCO年度会议上，Emavusertib（CA-4948）展示了其在复发/难治性急性髓性白血病（AML）或高风险骨髓增生异常综合征患者中的安全性和抗白血病活性。这些患者均表达FLT3、U2AF1或SF3B1突变，包括那些曾在FLT3抑制剂基础方案上进展的患者。本文将详细探讨这项1/2期TakeAim Leukemia研究（NCT04278768）的初步数据，分析Emavusertib在这些患者中的疗效和安全性。

Emavusertib在AML和MDS患者中的疗效

初步数据表明，接受Emavusertib治疗的患者骨髓爆细胞比例较基线减少超过90%。在可评估的FLT3突变AML患者中（共11人），3人实现完全缓解（CR），1人实现部分血液学恢复的完全缓解（CRh），2人达到形态学无白血病状态（MLFS）。在携带剪接体突变的AML患者中（共15人），1人实现CR，1人实现MLFS，另外2人分别达到CR/CRh。FLT3突变组的中位响应时间为29天，剪接体突变组为28.5天。

进一步分析发现，达到CR的3名FLT3突变AML患者中，有2人未曾接受FLT3抑制剂治疗，且根据欧洲白血病网（ELN）风险分类属于中等风险。其中一名患者曾接受1次治疗，基线时携带U2AF1、BCOR和WT1突变；另一名患者曾接受2次治疗，基线时携带DMNT3A和SRSF2突变。第三名达到CR的患者曾接受FLT3抑制剂治疗，具有不良风险，曾接受2次治疗，基线时携带NRAS和WT1突变。

实现MLFS的2名患者均曾接受2次治疗，且具有不良风险。一名患者未曾接受FLT3抑制剂治疗，基线时携带SF3B1、GATA2、PHF6、RUNX1和CBLC突变；另一名患者曾接受FLT3抑制剂治疗，但无共突变数据。实现CRh的患者具有中等风险，曾接受1次治疗，且曾接受FLT3抑制剂治疗，但无共突变数据。

Emavusertib的作用机制和研究设计

研究主要作者、Dana-Farber癌症研究所成人白血病临床主任Eric S. Winer博士及其同事在海报展示中指出，响应者的突变谱表明，Emavusertib可能能够针对先前FLT3抑制剂方案的多种潜在遗传机制进行治疗。这暗示了Emavusertib的疾病修饰活性。

AML被认为是一种高度异质性的疾病，其突变谱在疾病过程中不断变化。AML中的一个关键后期事件突变是FLT3内部串联重复（ITD）突变，这与预后不良相关。此外，剪接因子SF3B1和U2AF1的突变被认为是IRAK4过表达的关键驱动因素，这在炎症反应、肿瘤发生和癌细胞存活中起重要作用。

前临床数据表明，强效口服IRAK4、FLT3和CLK抑制剂Emavusertib较其他IRAK4或FLT3抑制剂具有更高的疗效。此外，通过Emavusertib双重抑制IRAK4和FLT3，可以针对复发/难治性AML患者中的适应性耐药机制；该药物还可以通过抑制NF-kB和MAPK通路来解决对BCL2和FLT3的耐药性。

这项多中心、开放标签的TakeAim Leukemia研究评估了Emavusertib在表达FLT3突变的复发/难治性AML患者以及表达剪接体突变的复发/难治性AML或高风险MDS患者中的安全性、临床活性和潜在疗效生物标志物。高风险MDS被定义为IPSS-R评分大于3.5。患者的分子谱根据本地测试结果记录。基线和治疗期间收集骨髓和外周血样本。

研究方法和患者特征

入组患者需具备至少3个月的预期寿命，ECOG表现状态不超过1，器官功能良好，并能够进行系列骨髓采样和外周血采样。排除标准包括活动性中枢神经系统疾病、活动性晚期恶性实体瘤，以及在开始Emavusertib治疗前3周内接受过任何系统性抗癌治疗。

在剂量递增阶段，患者分别接受200 mg、300 mg、400 mg或500 mg的Emavusertib，每日两次。推荐的2期剂量（RP2D）确定为每日两次300 mg。共有123名患者接受了Emavusertib治疗并提供了安全性数据，其中84人患有AML，39人患有MDS。在这些AML患者中，12人表达FLT3突变，20人携带U2AF1或SF3B1突变。值得注意的是，有2名AML患者同时表达剪接体和FLT3突变。

1期部分的主要目标是确定Emavusertib的最大耐受剂量和RP2D。2期部分的主要目标是评估Emavusertib单药在RP2D剂量下的抗癌活性。关键次要终点包括药代动力学、响应率、输血依赖性、安全性和耐受性。

AML患者的中位年龄为74岁（范围44-83岁），FLT3突变和剪接体突变人群分别为74.5岁（范围44-85岁）。在FLT3突变人群中，50%的患者为男性，而在剪接体突变组中为65%。中位骨髓爆细胞比例分别为33%（范围18%-98%）和27%（范围5%-56%）。两组中大多数患者为白人（83.3%；85%），两组均接受了中位2次先前治疗（范围1-2）。

安全性数据

在数据截止时，12名FLT3突变患者中有1人仍在接受治疗，尚未达到首次响应评估。在20名剪接体突变患者中，2人仍在接受治疗，等待基线后骨髓爆细胞数据，2人因不良事件（AE）提前停止治疗，1人因疾病进展停止治疗。

在总体安全性人群中，27.6%的患者经历了3级或更高的治疗相关不良事件（TRAEs）；其中22.8%为非血液学不良事件。至少1名患者报告的常见TRAEs包括：血肌酸磷酸激酶增加（4.9%）、血小板计数减少（4.9%）、横纹肌溶解症（3.3%）、贫血（2.4%）、天冬氨酸氨基转移酶增加（2.4%）、丙氨酸氨基转移酶增加（1.6%）、头晕（1.6%）、发热性中性粒细胞减少症（1.6%）、脂肪酶增加（1.6%）、中性粒细胞减少（1.6%）、中性粒细胞计数减少（1.6%）和晕厥（1.6%）。

结论

研究人员总结道：“本试验在2期扩展队列中以RP2D每日两次300 mg的剂量继续招募携带SF和FLT3突变且先前治疗次数少于3次的患者。”总体而言，Emavusertib在复发/难治性AML和高风险MDS患者中表现出了可管理的安全性和显著的抗白血病活性。这为未来在这些高风险患者中使用Emavusertib提供了有力的支持和希望。

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