FDA授予Azeliragon(TTP488)治疗胰腺癌的孤儿药资格

在医学研究领域中，罕见疾病的治疗总是备受关注，因为这些疾病往往缺乏有效的治疗手段。美国食品药品监督管理局（FDA）最近授予了一种名为Azeliragon（TTP488）的药物孤儿药资格，作为胰腺癌患者的潜在治疗选择。

Azeliragon的作用机制

抑制RAGE-配体相互作用

Azeliragon是一种口服的小分子药物，其设计目的是抑制高级糖基化终产物受体（RAGE）与其配体之间的相互作用。RAGE是一种在多种病理状态中起重要作用的受体，包括肿瘤微环境中的蛋白质HMGB1和S100 。通过抑制RAGE与这些配体的结合，Azeliragon能够干扰肿瘤细胞的生长和转移 。

前临床试验中的表现

在前临床动物模型中，Azeliragon在包括胰腺癌、胶质母细胞瘤以及乳腺和肺癌的脑转移等多种癌症中显示了通过抑制RAGE的疗效。这些研究结果为Azeliragon作为癌症治疗药物的潜力提供了有力的支持 。

临床试验与安全性数据

早期试验结果

Azeliragon此前在阿尔茨海默病患者中的临床试验中显示出良好的耐受性，这为其在其他疾病中的应用提供了安全性基础。目前，一项正在进行的I/II期临床试验（NCT05766748）正在评估Azeliragon在一线治疗无效的转移性胰腺癌患者中的效果 。

试验设计与入组标准

这项开放标签的I/II期试验正在招募18至80岁、经组织学确诊为局部晚期或转移性胰腺腺癌的患者。这些患者需要此前接受过吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）或FOLFIRINOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）治疗，且化疗引起的毒性反应已降至1级或以下（脱发除外），并且具备足够的生物学血液计数参数和ECOG表现状态（PS）不超过2 。

试验排除了那些预计寿命少于三个月、存在活跃的未控制的细菌或真菌感染、正在接受CYP 2C8抑制剂治疗、有严重的共病或精神疾病、或有可能干扰Azeliragon吞咽或吸收的胃肠道状况的患者。

剂量递增与安全性监测

剂量递增策略

在剂量递增阶段，试验将患者分为三组，每组6人，以评估三种不同剂量的Azeliragon。第一组患者将接受15 mg的Azeliragon装载剂量，每日一次，持续6天，然后每天持续5 mg的剂量。第二组将接受15 mg的Azeliragon，每日两次，持续6天，然后每天10 mg的剂量。第三组将接受30 mg的Azeliragon，每日两次，持续6天，然后每天20 mg的剂量。剂量递增将持续进行，直到达到停止规则或确定最高定义剂量 。

主要和次要终点

试验的主要终点是确定Azeliragon的推荐II期剂量。次要终点包括不良反应（AEs）和严重不良反应（SAEs）的频率；治疗开始后的疼痛情况；每日平均阿片类药物消耗量；血浆CA19-9水平的变化；疾病控制率；总生存期；ECOG PS的变化；血清白蛋白水平的变化；以及体重的变化 。

Azeliragon在其他癌症中的潜力

除了胰腺癌外，Azeliragon还在胶质母细胞瘤、脑转移和乳腺癌患者中进行了I期和/或II期临床试验（NCT05986851；NCT05635734；NCT05773664；NCT05789589；NCT05256745） 。这些试验的开展进一步证明了Azeliragon在多种癌症治疗中的广泛应用前景。

Azeliragon作为一种新型的癌症治疗药物，其通过抑制RAGE-配体相互作用在多种癌症模型中表现出显著疗效，并在早期临床试验中显示出良好的安全性。FDA授予其孤儿药资格标志着其在治疗胰腺癌方面的潜力得到了官方认可。随着更多临床试验的推进，我们期待看到Azeliragon在实际临床应用中的表现，并希望其能够为胰腺癌及其他难治性癌症患者带来新的希望。

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