Jaypirca(pirtobrutinib,吡托布替尼)与其他BTK抑制剂有何不同？

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种常见的白血病类型，患者可能会接受一种名为BTK抑制剂的靶向治疗。BTK代表的是布鲁顿氨基酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase），这是一种对B细胞功能至关重要且在CLL细胞中特别活跃的蛋白质。抑制BTK有助于导致CLL细胞死亡。目前，临床医生用来治疗CLL的BTK抑制剂包括：Ibrutinib（Imbruvica）、Acalabrutinib（Calquence）和Zanubrutinib（Brukinsa）。

在2023年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了一种新的BTK抑制剂——Jaypirca(pirtobrutinib,吡托布替尼)，作为复发性或难治性CLL的治疗方案。

众多患者都在询问，Jaypirca(吡托布替尼)有何不同？转换到Jaypirca(吡托布替尼)是否有好处？它能作为一线治疗吗？我们的专家做出了回应。

Jaypirca(吡托布替尼)是一种非共价BTK抑制剂

佛罗里达大学迈阿密米勒医学院的血液肿瘤学家Justin Taylor博士解释说，所有的BTK抑制剂都通过禁用BTK来发挥作用，这是一种细胞信号蛋白，CLL细胞依赖它来存活。但是，Jaypirca(吡托布替尼)以一种与其他BTK抑制剂不同的方式禁用BTK。

Ibrutinib、acalabrutinib和zanubrutinib是共价BTK抑制剂，这意味着它们与BTK形成了不可逆的共价键。一旦共价BTK抑制剂结合到BTK上，它就会“粘”在那里，就像被超级胶水粘住一样。

另一方面，Jaypirca(吡托布替尼)是一种非共价BTK抑制剂。它通过非共价键与BTK结合，这种结合是可逆的，这意味着Jaypirca(吡托布替尼)可以结合、解离和再次结合，更像是一种钩带。

Jaypirca(吡托布替尼)对突变的BTK有效

共价BTK抑制剂在蛋白质的特定位置与BTK结合，这个位置叫做半胱氨酸481。有时，癌细胞DNA中的突变会将该半胱氨酸改变为另一种氨基酸，通常是丝氨酸。当这种情况发生时，共价BTK抑制剂就无法再结合到它上面了，癌细胞就对治疗产生了耐药性。

这些半胱氨酸到丝氨酸的突变是癌细胞耐共价BTK抑制剂的最常见的基因变化。一旦癌细胞发生这样的突变并对一个共价BTK抑制剂产生耐药性，它很可能对其他共价BTK抑制剂也产生耐药性，Taylor博士解释说。

相反，Jaypirca(吡托布替尼)不与半胱氨酸481结合，Taylor博士说。（确切地说它与哪些氨基酸结合还不确定。）因此，Jaypirca(吡托布替尼)即使在对共价BTK抑制剂产生耐药性的癌症中也有效。

至今为止，很少有患者出现心脏不良反应

俄亥俄州立大学综合癌症中心（OSUCCC）的血液肿瘤学家Jennifer Woyach博士表示，美国食品药品监督管理局批准的第一种共价BTK抑制剂Ibrutinib有几种与心脏相关的不良反应，包括心房颤动、心室心律失常、出血和高血压。

试验表明，与复发性或难治性CLL患者相比，acalabrutinib和zanubrutinib对这些心脏副作用的风险较低。因此，医生倾向于认为acalabrutinib和zanubrutinib比ibrutinib更安全。“在副作用方面，尤其是心血管副作用方面，它们俩[acalabratunib和zanubrutinib]都比ibrutinib好。”OSUCCC的血液肿瘤学家Kerry Rogers博士说。

Jaypirca(吡托布替尼)和共价BTK抑制剂在任何临床试验中尚未进行过直接比较。然而，导致Jaypirca(吡托布替尼)获批的单臂Bruin I/II试验评估了Jaypirca(吡托布替尼)的安全性。因此，专家普遍认为它相对安全。

“[Jaypirca(吡托布替尼)]似乎几乎没有副作用，甚至可能是所有BTK抑制剂中副作用最轻的一个。”Taylor博士说。

“人们普遍认为Jaypirca(吡托布替尼)更安全，因为高血压和心房颤动的发生率明显降低，而这些副作用在共价BTK抑制剂中都有发生。”Rogers博士说。

“我们需要更多的患者和更多的随访来确切地说Jaypirca(吡托布替尼)没有心脏毒性，”Woyach博士说。“但它确实是一种非常无毒的药物。”

Jaypirca(吡托布替尼)适用于复发/难治性CLL

Woyach博士表示，共价BTK抑制剂通常被用作一线治疗。另一方面，Jaypirca(吡托布替尼)获批用于接受过两种或两种以上治疗（包括共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂）的复发/难治性CLL患者。

Jaypirca(吡托布替尼)也在复发/难治性情况下进行了测试。根据2023年美国血液学年会上报告的Bruin I/II试验的结果，参与者在接受过共价BTK抑制剂治疗的情况下，Jaypirca(吡托布替尼)的中位无进展生存期为19.4个月。

19个月的无进展生存期或死亡可能听起来并不长，但对于复发/难治性CLL患者来说，替代性治疗只能将无进展生存期延长约三个月，Rogers博士指出。“[Jaypirca(吡托布替尼)]实际上是我们在这个领域中最有效的疗法。”她补充道。

总的来说，在这个迅速发展的药物治疗领域中，Jaypirca(吡托布替尼)的出现为CLL患者带来了新的治疗选择。作为一种非共价BTK抑制剂，它在耐药性方面具有独特的优势，同时表现出较低的心脏不良反应风险。尽管在一线治疗中尚未被证明有效，但对于复发/难治性CLL患者，Jaypirca(吡托布替尼)可能成为一种重要的治疗选择。随着对该药物的进一步研究和临床实践的进行，我们可以期待更多关于其安全性和疗效的深入了解。

 

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