2月

什么是高风险套细胞淋巴瘤，我们该如何治疗？

在套细胞淋巴瘤（MCL）被确认为B细胞非霍奇金淋巴瘤的一个独特亚型后不久，研究人员开始调查患者的临床结果，注意到我们今天仍然观察到的广泛预后谱系。改进对MCL患者预后的能力一直是一个主要的努力，同时利用这样的信息来指导治疗决策并理解MCL的潜在疾病生物学。

定义高风险MCL

根据临床、病理学和分子基础的风险分层

我们根据临床、病理学和分子基础对MCL进行风险分层。高风险MCL患者通常表现出症状发作迅速，并且在诊断时通常情况较差。曼秀雷司细胞国际预后指数（MIPI；年龄、乳酸脱氢酶、身体状态和白细胞计数）是一个临床评分系统，并且已被证明在不考虑治疗方法的情况下在前期设置中具有预后价值。根据MIPI，高风险患者的中位总生存期为29个月，中等风险患者为51个月，而低风险患者的总生存期尚未确定。

许多病理特征是高风险MCL的特征。特别是，肿瘤细胞染色Ki67阳性率与侵袭性行为和缩短的生存期在许多研究中相关。综合MIPI包括Ki67（< 30% vs ≥ 30%），并将患者分为4个风险组，5年总生存率分别为85%、72%、43%和17%。爆发型或多形性组织学也与不良结果相关，肿瘤p53过度表达也是如此。

高风险的分子特征

除了临床和病理学特征外，高风险MCL还具有一些分子特征，如复杂的核型和TP53异常。其他基因异常也与较短的生存期相关，例如ATM基因的突变或CDKN2A/B基因的缺失。北欧MCL2研究确定了具有TP53异常的患者接受高剂量疗法加自体干细胞移植（HDT/ASCR）后的不良结果。因此，许多人避免在携带TP53突变的MCL患者中进行HDT/ASCR，并且我们遵循这种做法。

治疗高风险MCL

对于高风险MCL患者的最佳一线治疗尚未完全定义，正在随着时间的推移不断发展，并且根据每个患者的临床状况、年龄、合并症和治疗目标进行个体化选择。

基于化疗的一线治疗方案

2022年公布的TRIANGLE研究为符合条件的MCL患者建立了新的一线治疗标准。该研究比较了诱导免疫化疗加HDT/ASCR与诱导免疫化疗加ibrutinib（Imbruvica；在诱导和维持期间）与免疫化疗加ibrutinib，随后维持ibrutinib而不进行HDT/ASCR的三种方案。在870名患者中，只有15%的患者属于MIPI高风险。含有ibrutinib的方案显示出益处，即使在高风险患者（p53过表达＞50%或Ki67≥30%）中也是如此。因此，TRIANGLE是一种适用于高风险MCL健康患者的前线治疗选择。

无化疗方案

许多研究已经探讨了无化疗方案的前线治疗方案，包括多中心BOVen研究（NCT03824483；zanubrutinib [Brukinsa]、obinutuzumab [Gazyva]和venetoclax [Venclexta]），OASIS研究（NCT02419560；obinutuzumab、venetoclax和ibrutinib）、VLR研究（NCT03523975；venetoclax、lenalidomide [Revlimid]和rituximab [Rituxan]）和ALR研究（NCT03863184；acalabrutinib [Calquence]、lenalidomide和rituximab）。虽然早期结果令人鼓舞，但仍需要更长期的随访数据。

复发/难治性高风险MCL

CD19定向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是治疗复发/难治性高风险MCL的有效方法。来自ZUMA-2研究（NCT02601313；n = 68）的最新数据显示了引人注目的总体反应率：TP53突变MCL的6名患者完全缓解率（CRR）为100%，17名爆发型MCL患者的ORR为82%，CRR为53%，37名Ki67大于或等于50%的患者的ORR为89%，CRR为76%。然而，仅有2名TP53突变MCL患者和4名爆发型MCL患者在出版时仍处于缓解状态。真实世界数据的大型联合研究显示，对于携带TP53突变的MCL患者，CRR较低（72% vs 88%）。Liso-cel在32名患者中进行了研究，其中许多患者具有高风险特征：37.5%具有爆发型形态学，72%的患者Ki67大于或等于30%，22%的患者具有TP53突变MCL。

一致性同种异体HCT

对于高风险MCL和/或R/R MCL患者，如果达到了另一个缓解状态并且确定了合适的供体，我们经常考虑进行一致性同种异体造血干细胞移植。长期随访数据表明，这种方法具有治愈潜力。尽管取得了鼓舞人心的进展，但在高风险MCL中仍有一些未解答的问题：

在高风险MCL中是否有分子亚型可以进一步细化预后以定制治疗？
我们如何在未来的努力中建立在TRIANGLE研究成功的基础上？
无化疗方案在高风险MCL的前线治疗中是否安全有效？是否有特定的亚组特别适合？
对于治疗高风险MCL，CAR T细胞疗法是否有作用？这是来自欧洲MCL网络的R-ibrutinib后CAR T细胞疗法与R-ibrutinib加化疗的CARMEN研究的设计。此外，CAR T治疗对R/R MCL的持久缓解率如何，这些数据将如何与双特异性抗体的结果相比较？

需要进行集中的、多中心的、协作的努力，以紧急解决这些问题，并最终帮助患者。

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