阿西米尼布Scemblix(Asciminib)在慢性肾病患者中的安全性和有效性

慢性髓性白血病（CML）以 BCR::ABL1 融合基因的存在为特征，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现彻底改变了其治疗格局。阿西米尼布Scemblix(Asciminib)作为一种STAMP抑制剂，成为对多种传统TKI治疗不耐受或无反应患者的有希望的选择。然而，慢性肾脏疾病患者中阿西米尼布Scemblix(Asciminib)的安全性和有效性研究仍较少。

病例介绍

在这份报告中，我们详细描述了一位62岁患有CML和3期慢性肾脏疾病的患者的病例。该患者主要由于液体潴留导致对传统TKI治疗不耐受。转换为阿西米尼布Scemblix(Asciminib)治疗后，患者取得了深度分子反应，并且没有加重肾功能，有效解决了液体潴留问题。

结论

该病例突出了阿西米尼布Scemblix(Asciminib)作为CML患者慢性肾脏疾病的可行治疗替代方案的潜力，尤其是对于对标准TKI不耐受的患者。进一步的研究有必要建立阿西米尼布Scemblix(Asciminib)在这一患者群体中更广泛的安全性和有效性概况。

引言

慢性髓性白血病（CML）是一种造血干细胞肿瘤。它的特点是 BCR::ABL1 融合基因的存在，通常起源于将染色体9和22连接起来的平衡易位。这种染色体改变产生费城染色体。CML占成人白血病的15–20％。全球每年发病率约为每10万人中的一到两例。

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过直接抑制 BCR::ABL1，导致缓解并替换更有效和有针对性的治疗而改变了CML的护理。选择TKI受多种因素影响，包括疾病阶段、CML风险评分（低/中风险与高风险）、副作用和安全性概况、药物相互作用、患者的偏好和医学合并症等。当发现肾脏损伤或肾功能下降持续3个月或更长时间时，即可诊断慢性肾脏疾病，不论其潜在原因。由于TKI在肾脏内的代谢和潜在积聚，TKI可能会影响肾功能。

阿西米尼布Scemblix(Asciminib)是一种靶向ABL抑制剂，与 BCR::ABL1 蛋白的myristoyl位点相互作用。它适用于未对两种或两种以上TKI治疗不耐受或反应的成年CML患者。然而，阿西米尼布Scemblix(Asciminib)在慢性肾脏疾病方面的安全性和效力数据仍有限。在这里，我们介绍了一例CML合并慢性肾脏疾病III期的病例，患者在接受阿西米尼布Scemblix(Asciminib)治疗后既维持了稳定的肾功能，又取得了深度分子反应。

病例介绍

我们介绍了一位62岁男性患者，患有2型糖尿病、血脂异常和20多年不受控制的高血压。此外，他肥胖，体重指数为36kg/m2，并患有脂肪肝病。他因3级慢性肾脏疾病而在肾内科进行随访，肌酐基线介于150至180µmol/L，eGFR为30–40 mL/min/1.73 m2。他的慢性肾脏疾病原因被认为是长期糖尿病（未进行肾脏活检）。除了脂肪肝引起的肝肿大外，体格检查无异常。该患者由于持续的白细胞增多而被转诊至血液科，但患者无症状。

他的完整血细胞计数结果显示白细胞：20.6 × 109/L，血红蛋白：15.5 gm/dL，血小板：280 × 109/L，绝对中性粒细胞计数：11.5 × 109/L（56％），淋巴细胞：4.7 × 109/L（23％），嗜酸细胞：0.6× 109/L（3％），嗜碱细胞：1.85 × 109/L（9％）。进行了外周血涂片检查，显示中性粒细胞增多，轻微向左转移，有核红细胞增多，嗜碱细胞增多，轻度嗜酸细胞增多和少量循环幼稚细胞。建议排除包括CML在内的髓增生性疾病。

腹部超声检查显示轻度脂肪肝引起的轻度肝肿大，无脾肿大。进行了进一步的检查，未发现V617F错义突变和CALR基因第9外显子插入/缺失突变的证据，但通过单步RT-PCR检测呈阳性，显示e13a2 BCR::ABL1 基因融合。诊断时进行了间期FISH分析，显示涉及 BCR::ABL1 重排的异常信号模式以及t(9;22)费城染色体易位的存在，与CML诊断一致。他还进行了骨髓穿刺活检，进一步证实了这一点。核型分析未显示任何额外的染色体异常。EUTOS长期生存（ELTS）评分为1.31，对应于低风险。

主治血液科医生决定于2021年2月开始对他进行伊马替尼每日400毫克的治疗。随访实验室检查显示他达到了完全同源性反应、完全细胞遗传学反应和深度分子反应（BCR::ABL1 ≤0.01% IS），并且他的肾功能保持稳定。然而，主要不良反应是由于液体潴留导致的体重间隔性增加，临床上表现为眶周浮肿、下肢肿胀和明显的呼吸困难，限制了他的日常活动。他由肾内科医生开始了常规口服呋塞米治疗，但效果不佳。考虑到患者的病史，包括糖尿病、血脂异常、未控制的高血压和3期肾脏疾病，以及其他TKI（尼洛替尼、达沙替尼、泊沙替尼）可能恶化这些已有疾病的情况，作为替代方案，建议使用阿西米尼布Scemblix(Asciminib)40 mg每日两次（BID）。患者被告知转换到阿西米尼布Scemblix(Asciminib)不会保护他的肾功能，因为这是一种新药物，尚无证据证明或否定；但是，他同意开始阿西米尼布Scemblix(Asciminib)治疗，并密切监测肾功能，同时保持深度分子反应。

讨论

TKI通过特异性靶向 BCR::ABL1 融合蛋白，驱动白血病，革命性地改变了CML的治疗方式。这些药物提供了更高的应答率和更少的副作用。它们将CML转变为可管理的病状，提高了患者的预后和寿命。由于成功的靶向治疗恢复了许多病例的预期寿命，CML的患病率正在上升。确定新诊断CML患者最适合的初始治疗时，需要考虑多种因素，包括CML患者的个体特征、TKI药物治疗的依从性、生活方式选择、已有的健康状况、特定TKI药物的毒性概况以及医生和临床中心的专业知识。然而，一些患者不能耐受或对这种治疗反应不佳。因此，需要具有不同机制的新型TKI以解决这一挑战。

阿西米尼布Scemblix(Asciminib)已获批用于治疗对TKI不耐受或反应不良的慢性期CML患者。它通过结合 BCR::ABL1 蛋白的myristoyl位点来发挥作用，模拟肌酸脂酸，并恢复激酶活性抑制。然而，阿西米尼布Scemblix(Asciminib)的长期有效性和安全性仍需要仔细监测。从药代动力学的角度来看，阿西米尼布Scemblix(Asciminib)主要通过粪便排泄，仅有11％通过尿液排泄。

有关阿西米尼布Scemblix(Asciminib)在慢性肾脏疾病中的安全性和有效性的数据仍有限。一项描述慢性肾功能损害患者单剂量阿西米尼布Scemblix(Asciminib)（40 mg）的药代动力学特征的I期研究表明，患者肾功能严重受损时，暴露量（曲线下面积）比健康匹配的个体高出49–56％，而最大血浆浓度与健康个体相似。这一结果表明，阿西米尼布Scemblix(Asciminib)的暴露量或安全性概况在临床上不会受到肾功能损伤的影响。这支持了在不同肾功能障碍水平的患者中使用阿西米尼布Scemblix(Asciminib)的做法。在最近发表的一份病例报告中，作者介绍了一位63岁患有CML的患者，该患者接受了肾移植并且在耐受TKI方面遇到了问题。随后，患者转为阿西米尼布Scemblix(Asciminib)治疗，成功获得了深度分子反应，并且使用阿西米尼布Scemblix(Asciminib)并没有导致患者肾功能恶化。

在我们的病例中，最初被诊断为CML并接受伊马替尼治疗的患者，在治疗中达到了深度分子反应。然而，患者由于液体潴留的副作用而对伊马替尼不耐受，且利尿剂治疗效果不佳。考虑到患者的病史，包括糖尿病、血脂异常、未控制的高血压和3期肾脏疾病，以及其他TKI（尼洛替尼、达沙替尼、泊沙替尼）可能恶化这些情况，因此决定将患者转换为阿西米尼布Scemblix(Asciminib)作为第二线治疗。在1年的随访期内，患者不仅维持了深度分子反应，而且表现出稳定的肾功能，并且成功解决了液体潴留问题。

总之，根据有限的数据，这份病例报告表明阿西米尼布Scemblix(Asciminib)可能是CML患者合并重度肾功能障碍的安全有效选择。然而，需要进一步的研究来验证这一观察结果。

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