奥拉帕尼联合阿比特龙在HRR突变mCRPC的事后分析中继续显示出一致的临床益处

在前列腺癌领域，一项关于奥拉帕尼Olaparib（Lynparza）与阿比特龙醋酸盐（Zytiga）联合治疗的研究成果引起了广泛关注。这项治疗针对携带BRCA、ATM和CDK12基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，通过后期分析显示了显著的临床益处。在2024年泌尿生殖癌研讨会上，来自PROpel试验的后期分析揭示了在这一患者群体中，采用Olaparib和阿比特龙醋酸盐联合治疗相较于安慰剂和阿比特龙醋酸盐联合治疗，在影像学进展无病生存期（rPFS）和总体生存期（OS）方面取得了显著的进展。

Olaparib与Abiraterone联合治疗的临床益处

通过PROpel试验的后期分析，我们发现Olaparib与Abiraterone联合治疗在携带BRCA、ATM和CDK12基因突变的mCRPC患者中表现出了临床益处。具体而言，与安慰剂和阿比特龙醋酸盐联合治疗相比，Olaparib联合阿比特龙醋酸盐显著延迟了疾病进展，并在rPFS和OS方面取得了显著的临床意义。这一结果为患者提供了新的治疗选择，尤其是对那些携带BRCA、ATM和CDK12基因突变的患者而言。

临床结果与基因突变的关联

在PROpel试验中，患有BRCA2、ATM和CDK12突变的患者在接受Olaparib联合治疗后，rPFS率分别为27%（HR，0.20；95% CI，0.08-0.44）、29%（HR，0.55；95% CI，0.20-1.38）和42%（HR，0.51，95% CI，0.20-1.18）。相应的OS率分别为20%（HR，0.20；95% CI，0.07-0.48）、43%（HR，0.79；95% CI，0.33-1.77）和47%（HR，0.57；95% CI，0.24-1.27）。这表明，Olaparib联合阿比特龙醋酸盐对这些常见的HRR基因突变具有显著的治疗效果。

PROpel试验主要结果

PROpel试验之前已经实现了对Olaparib方案在意向治疗人群中rPFS改善的主要终点。先前的数据显示，与仅使用阿比特龙相比，Olaparib加阿比特龙的中位rPFS为24.8个月，而阿比特龙单药治疗为16.6个月（HR，0.66；95% CI，0.54-0.81；P < .0001）。在最终预定分析时，Olaparib联合治疗的中位OS为42.1个月，而安慰剂联合治疗为34.7个月。尽管这一差异在数值上存在，但在统计学上并不显著。

HRR突变与治疗效果的关系

后期探索性分析进一步证实了Olaparib联合阿比特龙与阿比特龙单药治疗在HRR突变、非HRR突变、BRCA突变和非BRCA突变疾病亚组中的有利rPFS结果。HRR基因突变患者的rPFS中位风险比为0.50（95% CI，0.34-0.73），而非HRR基因突变患者为0.76（95% CI，0.60-0.97）。BRCA阳性患者的rPFS中位风险比为0.23（95% CI，0.12-0.43），而BRCA阴性患者为0.76（95% CI，0.61-0.94）。这一结果强有力地支持了Olaparib联合阿比特龙在治疗BRCA阳性mCRPC患者中的有效性。

FDA批准与进一步研究

PROpel试验的结果为Olaparib联合阿比特龙方案于2023年5月获得FDA批准，用于治疗携带有害或疑似有害的BRCA突变的mCRPC患者。研究首席作者Neal Shore博士指出，这一批准为患者提供了新的一线治疗选择，并为不同HRR基因突变的患者提供了有益的临床信息。为了进一步了解Olaparib联合阿比特龙的疗效，研究人员进行了当前的后期分析，以根据基因突变的存在，确定患者在PROpel试验中的疗效。

试验设计与患者特征

PROpel试验是一项双盲、安慰剂对照试验，纳入年龄至少18岁的mCRPC患者，这些患者在组织学或细胞学上确认存在转移，且至少有1个已记录的转移病灶。患者的ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）表现状态为0或1，症状从无到有，且之前未曾接受过阿比特龙治疗。如果患者在至少1年前停止使用下一代激素类药物，则允许使用其他下一代激素类药物。值得注意的是，无论是否存在HRR基因突变，在随机分组后均可进行基因突变测试。

HRR基因突变的定义包括以下基因的突变：ATM、BRCA1/2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、RAD51B/C/D和RAD54L。在当前分析中，对于基因亚组中任一组中至少5个rPFS或OS事件未报告HR和置信区间。

治疗方案及结果

患者被随机分配到两组，一组接受Olaparib 300毫克，联合阿比特龙每日1000毫克（n = 399），另一组接受安慰剂联合相同剂量的阿比特龙（n = 397）。所有患者每日按标签要求接受5毫克泼尼松或泼尼松酮。治疗持续至疾病进展、无法耐受的毒性或撤回同意。进展后的后续治疗选择由调查员自行决定。

试验的主要终点是根据调查员评估的rPFS。OS是关键的次要终点，而从基线起至少减少50%的前列腺特异性抗原（PSA50）是探索性终点。

基线特征在两组之间基本平衡。Olaparib组的中位年龄为69岁（范围，43-91），安慰剂组为70岁（46-88）。大多数患者的ECOG表现状态为0（试验组71.7% vs 对照组68.5%），骨转移的患者占87.5%（试验组）和85.4%（对照组）。在mHSPC阶段，分别有22.6%和22.4%的患者在Olaparib和安慰剂组接受了多西他赛。25.8%和20.2%的患者呈现症状性表现。各组中位PSA分别为17.90（6.09-67.00）和16.81（6.26-53.30）。

基因突变患者的分析

在796名纳入研究的患者中，226名患者表达了HRR基因突变。此外，尽管未分层，但在两组患者中HRR突变的比例和单基因突变的分布是相似的。在Olaparib组中，27.8%的患者携带HRR基因突变，69.9%没有，2.3%的患者突变状态未知；安慰剂组的相应比例为29.0%、68.8%和2.3%。BRCA2、ATM和CDK12基因的单基因突变分别在7%、6%和40名患者中观察到。其他低患病率基因占HRR突变人群的6%。

在Olaparib联合治疗组，CHECK2、BRCA1、PALB2、RAD54L、FANCL和BARD1等基因突变分别有5、0、1、2、3和0名患者发生了OS事件；而安慰剂组相应的OS事件发生率分别为8、3、3、1、0和1。

基因突变与PSA50反应的关系

基于单基因突变的PSA50反应分析显示，携带BRCA2、ATM和CDK12基因突变的患者中，接受Olaparib和阿比特龙的患者分别有93%、76%和83%在基线进行PSA测量的患者实现了确认的PSA50反应。相反，接受阿比特龙加安慰剂的患者中，实现了确认的PSA50反应的患者分别为41%、75%和62%。

Neil Shore博士在海报展示中总结道：“对于携带HRR基因突变的患者，结果表明Olaparib联合阿比特龙可延缓疾病进展，并延长患者生存时间。”

结论

综上所述，PROpel试验的后期分析结果揭示了Olaparib与Abiraterone联合治疗在BRCA、ATM和CDK12等基因突变的mCRPC患者中表现出一致的临床益处。这一成果为患者提供了新的治疗前景，尤其是对于那些基因突变较为常见的患者。

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