Pirtobrutinib(Jaypirca)在复发性CLL/SLL中的显著疗效：基因组分析揭示治疗反应及耐药机制

最新的研究数据显示，对于患有复发性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的患者，采用非共价结合的BTK抑制剂Pirtobrutinib（Jaypirca）仍然能够保持高度的治疗反应。这是根据对1/2期BRUIN试验（NCT03740529）的基因组分析得出的结论。此外，进一步的数据表明，大多数患者在病情进展时获得的是非BTK突变或没有耐药突变，这表明可能存在其他机制导致耐药的发展。

基因组分析结果

在接受Pirtobrutinib治疗并在基线表现出频繁BTK突变的患者中，对基因组的评估显示，基线时最常见的突变包括BTK、TP52、SF3B1、ATM、NOTCH1、PLCG2和BCL2，分别在患者中占53%、49%、34%、23%、20%、14%和9%。值得注意的是，并未发现基线基因组特征能够预测对Pirtobrutinib的治疗反应。

在病情进展时接受Pirtobrutinib治疗的患者中，检测到了138种获得性耐药突变，占68%的患者。在这些患者中，40%存在多个获得性突变，而28%患者只存在单一获得性耐药突变。

对于在病情进展时有1种或多种获得性BTK突变的患者中的44%，64%的患者在基线时也表现出BTK突变。在这些患者中，14%和30%的患者分别有多个和1个获得性BTK突变。清除BTK突变的患者比例为51%。

除BTK外，获得性突变最常见的是TP53（14%），患者还表现出获得性PLCG2（7%）、PIK3CA（7%）和BCL2（3%）突变。

研究主管Jennifer Brown博士在数据的口头报告中表示：“在Pirtobrutinib治疗期间，32%的患者没有获得任何突变（在病情进展时）。然而，该面板只包括74个基因，因此有可能存在其他基因组抵抗机制。”

在获得性BTK突变中，最常见的是T474x（n = 23）和L528W（n = 14）。在病情进展时，85%的患者经历了C481x克隆数量的减少，53%的患者经历了C481x克隆的清除。在病情进展时产生的55个突变包括BTK C481S/Y/R、T474x、L528W和其他激酶突变（n = 39，变异等位基因频率[VAF]范围为3%-86%）。

治疗效果与耐药突变类型的相关性

在不同类型的获得性BTK突变的亚组中，ORR分别为T474x突变的96%和L528W突变的79%。在基线和/或病情进展时检测到了120个BTK突变的变异频率（VAF）的变化。有36个在基线和/或病情进展时被清除，29个共有，55个是获得性的。

在重新测序基线PBMCs的患者中，49个获得性BTK突变中，有18个（37%）在基线时以低VAF预存在（VAF范围为0.2%-5.6%）。同样，在具有既往存在T474x突变和L528W突变的患者中，ORR分别为93%和75%。

Brown指出：“重要的是，这些亚克隆BTK突变并没有妨碍Pirtobrutinib的疗效。”

BRUIN试验概况

让我们回顾一下BRUIN试验，这是一项对Pirtobrutinib单药治疗进行剂量递增和扩展的研究，纳入了317名成人MCL、CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和其他组织学亚型的患者。试验中纳入的患有复发性CLL/SLL并在共价BTK抑制剂上复发的患者也参与了研究。

经过筛选，共有245名患者纳入了该基因组分析的最终研究人群。这些患者中，139名在Pirtobrutinib治疗期间发生疾病进展，其他51名因在病情进展时基因组数据缺失而被排除在分析之外。

结论与展望

在复发性CLL/SLL患者中，Pirtobrutinib显示出了高效的治疗反应，即使是在基线时具有频繁BTK突变的患者中也是如此。对获得性BTK突变类型的详细研究表明，这些突变并未削弱Pirtobrutinib的治疗效果，为使用该非共价BTK抑制剂的患者提供了一线曙光。然而，研究者强调，对于更广泛的基因组突变和耐药机制的理解仍需进一步的深入研究。

综上所述，Pirtobrutinib在复发性CLL/SLL的治疗中表现出令人满意的效果，为这一患者群体带来了新的治疗希望。随着对基因组变异和耐药机制的深入了解，我们有望进一步优化个体化治疗方案，提高患者的生存质量。然而，这一领域仍然需要更多的研究，以拓展我们对非共价BTK抑制剂在不同白血病类型中的应用。

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