Navitoclax联合鲁索利替尼在骨髓纤维化患者中显著减少脾脏体积

最新的临床研究显示，Navitoclax与鲁索利替尼（Ruxolitinib，Jakafi）联合使用，对患有骨髓纤维化的患者产生了显著影响。这项在第三期TRANSFORM-1研究中取得的结果表明，与鲁索利替尼加安慰剂相比，Navitoclax与鲁索利替尼联合治疗在24周时显著减少了35%或更多的脾脏体积（SVR35W24）。然而，在两组之间的总症状评分（TSS）4.0上并未观察到显著差异。

研究方法

TRANSFORM-1研究（NCT04472598）包括125名接受联合治疗的患者和127名接受对照治疗的患者。联合治疗组中，患者平均年龄为70岁，时间从诊断到入组为8个月，以原发性骨髓纤维化患者为主。研究使用Navitoclax作为BCL-XL、BCL-2和BCL-W抑制剂，起始剂量为200 mg或100 mg，并根据血小板计数逐渐递增至200 mg。鲁索利替尼在每组中以标准剂量给予。研究中采用的主要终点是24周时的脾脏体积减少，而次要终点是总症状评分变化。

研究结果

在14.9个月的中位随访期后，Navitoclax与鲁索利替尼联合治疗组的63.2%患者在24周时实现了SVR35W24，而对照组为31.5%，总体差异为31.0%（95% CI，19.5%-42.5%； P < .0001）。然而，在24周时，Navitoclax/鲁索利替尼组的TSS变化为-9.7（95% CI，-11.8到-7.6），而对照组为-11.1（95% CI，-13.2到-9.1），这在统计学上没有显著差异（P = .2852）。

Navitoclax是一种BCL-XL、BCL-2和BCL-W抑制剂，可能对髓增生性肿瘤（MPN）产生独特的疗效。研究表明，在MPN和骨髓纤维化中，BCL-XL途径似乎比BCL-2更为重要。因此，Navitoclax的独特机制可能克服JAK抵抗并增加益处。

安全性和耐受性

联合治疗组中，任何程度的不良事件（AE）发生率在两组之间差异不大，但联合治疗组中出现3级或更高级别的AE更为常见（85% vs 70%）。联合组中，最常见的3级或更高级别AE包括血小板减少症（51% vs 15%），贫血（46% vs 39%）和中性粒细胞减少症（38% vs 4%）。在所有级别的事件中，联合组中腹泻的发生率较高（34% vs 14%）。严重不良事件在联合组中较少见，占26%，而对照组为32%。联合组中，导致剂量减少或中断的不良事件发生率是对照组的两倍。

结论

总体而言，Navitoclax与鲁索利替尼联合治疗在骨髓纤维化患者中表现出显著的脾脏体积减少，但在总症状评分方面两组之间未观察到显著差异。尽管在联合治疗组中出现了更多的3级或更高级别的不良事件，但这些事件大多与血小板减少症相关，而未导致临床出血。这项研究为Navitoclax的发展提供了有力的支持，但在进一步的研究中，仍需要更全面的安全性和耐受性评估。随着该药物进一步研发，有望为骨髓纤维化患者提供更有效和安全的治疗选择。

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