Odronextamab在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者中持续显示出安全、有效

随着对复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的最终分析的公布，Odronextamab（REGN1979）单药治疗在疗效方面表现出令人鼓舞的结果，同时在安全性方面保持可控制的良好表现。ELM-2试验的最终分析结果在2023年美国血液学年会上被呈现，显示Odronextamab治疗在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，取得了52%的客观缓解率（ORR），在完全缓解患者中展现出振奋人心的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。

Odronextamab的疗效数据

亚特兰大希望之城癌症治疗中心的血液恶性肿瘤医学主任，Sabarish Ram Ayyappan博士，在会议上展示了这项试验的最终分析。

疗效数据的中位随访时间为29.9个月（范围20.4-32.6），共纳入127名患者。

Odronextamab单药治疗的ORR和完全缓解率分别为52.0%和31.5%，在不同亚组中表现一致。

治疗反应的中位持续时间（DOR）为10.2个月（95% CI，5.0-17.9），12个月和24个月的DOR率分别为48.1%（95% CI，35.1%-59.9%）和36.9%（95% CI，24.2%-49.6%）。同样，完全缓解的中位持续时间（DOCR）为17.9个月（95% CI，10.2-not evaluable [NE]），12个月和24个月的DOCR率分别为61.5%（95% CI，44.4%-74.8%）和47.2%（95% CI，29.7%-62.9%）。

Ayyappan指出，Odronextamab的治疗反应数据与相对随机对照试验ELM-1（NCT02290951）中的结果一致，该试验评估了Odronextamab在复发或难治的非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和有效性。

在整个试验的淋巴瘤全球队列中，中位无进展生存（PFS）为4.4个月（95% CI，3.6-5.9），而12个月和24个月的PFS率分别为29.6%（95% CI，21.5%-38.2%）和21.2%（95% CI，13.7%-29.7%）。通过最佳整体反应评估PFS时，完全缓解患者（n = 40）的中位PFS为20.4个月（95% CI，12.7-NE），而部分缓解患者（n = 26）为5.8个月（95% CI，4.4-7.8）。此外，完全缓解患者的12个月和24个月PFS率分别为67.2%（95% CI，50.3%-79.5%）和47.5%（95% CI，29.9%-63.1%），而部分缓解患者为25.2%（95% CI，9.5%-44.7%）和18.9%（95% CI，5.4%-38.6%）。

生活质量和生物标志物

在试验中，患者的生活质量评估，包括欧洲癌症研究组（EORTC）生活质量问卷（QLQ）-C30疼痛评分（从基线到第42周的变化，-4.39; 95% CI，-7.92到-0.85）和EORTC QLQ-C30情感功能评分（从基线到第42周的变化，6.06; 95% CI，3.30-8.83）等在42周内均维持或改善。

此外，研究人员在第4周期第15天的研究结果中识别了一些生物标志物。这些结果显示，在循环肿瘤DNA（ctDNA）检测阳性的患者中，与清除ctDNA的患者相比，疾病进展的风险降低了73%（风险比[HR]，0.27; 95% CI，0.12-0.61）。类似地，具有最小残余病（MRD）响应的ctDNA检测的患者，相比于具有明确ctDNA结果的患者，也显示出较低的疾病进展风险（HR，0.11; 95% CI，0.025-0.49）。值得注意的是，EZB分类的患者相比于MCD或其他LymphGen分类的患者，其疾病进展风险降低。

安全性和副作用

Odronextamab的安全性与先前的研究结果一致。84.3%的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件（TEAEs），而64.6%经历了严重的TEAE。TEAE导致了72.4%的患者暂停治疗，3.1%的患者减少剂量，13.4%的患者停止治疗，15.7%的患者死亡。

Odronextamab的TEAEs包括细胞因子释放综合症（CRS; 55.1%），发热（43.3%），贫血（38.6%），中性粒细胞减少（30.7%），腹泻（22.0%），咳嗽（20.5%），血小板减少症（18.9%），低钾血症（18.9%），输液反应（18.1%），疲劳（16.5%），COVID-19（16.5%），以及恶心（15.0%）。

在经过优化的逐步增加剂量方案后，任何程度的CRS发生在53.3%的患者中，包括24名患者为1级，7名为2级，1名为3级，没有患者为4级CRS。发病的中位时间为18小时（范围，–3.41-221.0），持续时间为2天的中位数（范围，1.0-7.0）。13名患者使用系统性类固醇治疗他们的CRS，而15名患者接受了托珠单抗治疗。

Ayyappan指出，CRS事件几乎都是低级别的，并且通常限于Odronextamab治疗的第1周期。此外，未报告免疫效应细胞相关性神经毒性综合症。

感染在接受过多次治疗的患者中更为常见，他说：“考虑到Odronextamab的预期作用机制”，这是可以预料的。最常见的感染包括COVID-19（16.5%），肺炎（14.2%），上呼吸道感染（8.7%），尿路感染（8.7%）和jirovecii肺炎（6.3%）。治疗相关感染导致4.7%的患者停止治疗。

ELM-2研究

在这项开放标签、多队列、多中心的二期研究中，复发/难治性DLBCL患者接受了每21天一次的奥德诺替单抗治疗，具体如下：

• 第1周期：Odronextamob伴有类固醇预防和0.7/4/20 mg逐渐增加的剂量。
• 第2至4周期：每周期第1、8和15天，160 mg odronextamab。
• 维持治疗：每2周320 mg odronextamab。
• 治疗继续直至疾病进展或无法接受的毒性。

FDA批准

2023年9月，FDA对奥德诺替单抗的生物制品许可申请（BLA）进行了优先审查，该申请寻求批准奥德诺替单抗用于治疗至少经历2次先前系统治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤或复发/难治性DLBCL患者。Ayyappan解释说：“尽管护理水平有所提高，但复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的预后仍然不佳，需要新型治疗方法。” 他补充说，Odronextamab，作为一种研究中的CD20xCD3双特异性抗体，已经在EML-1和ELM-2试验中显示出令人鼓舞的疗效和可控制的安全性，这成为BLA的依据。

在ELM-1中，旨在评估Odronextamab在先前接受CAR T细胞治疗的患者中的疗效的试验中，该药物产生了33.3%的ORR和26.7%的CR率，而中位DOR尚未达到。根据ELM-2试验的中期分析，ORR为49.2%，CR率为30.8%，中位DOR为10.2个月。

根据Regeneron，该药物制造商发布的新闻稿，如果获批，Odronextamab将成为首个在滤泡性淋巴瘤和DLBCL中获批准的双特异抗体。

FDA设定了2024年3月31日作为处方药用户费法案（PDUFA）的决定日期。

基于这些数据，Ayyappan表示，正在进行Odronextamab在更早治疗线上的随机3期试验，包括OLYMPIA-3试验（NCT06091865），该试验针对未经治疗的DLBCL患者，以及针对复发/难治性疾病的OLYMPIA-4试验。

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