Ceralasertib/Durvalumab为RAS突变晚期非小细胞肺癌患者带来希望

非小细胞肺癌（NSCLC）一直以来都是临床挑战，特别是对于那些已接受免疫检查点抑制剂治疗后依然没有明显好转的患者。然而，最新的研究为这一患者群体带来了新希望。Ceralasertib和Durvalumab的组合治疗在前期免疫检查点抑制剂治疗后显示出了显著的疗效信号，这对于NSCLC患者来说是一个重大的突破。

突破性研究结果：

根据2023年国际肺癌协会世界肺癌大会上的数据，Ceralasertib（AZD6738）和Durvalumab（Imfinzi）的组合治疗显示出了在接受过免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中具有显著疗效的初步信号。这项研究纳入了第2期国家肺癌矩阵试验（NCT02664935）的J1队列和NAJ队列的数据。

研究结果显示，在J1队列中，携带RAS突变并接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者（n = 19）经历了持久的临床获益（DCB）率为39.7%（95% CI，20.3%-61.6%），总体反应率（ORR）为13.1%（95% CI，3.2%-31.7%）。在NAJ队列中，没有可行RAS突变的患者（n = 14）的DCB率和ORR分别为30.5%（95% CI，11.8%-55.1%）和4.5%（95% CI，0.2%-21.8%）。

研究的首席作者Gary Middleton MB，BS，MD，FRCP表示：“这些数据证实并扩展了在接受过免疫检查点抑制剂治疗的NSCLC中使用Ceralasertib/Durvalumab组合的初步疗效信号，这一信号首次在HUDSON试验（NCT03334617）中被观察到。” Middleton是英国伯明翰大学医学肿瘤学教授，同时担任英国伯明翰大学医院的名誉顾问肿瘤医生，并担任伯明翰实验性癌症医学中心的主任。

Ceralasertib的作用机制：

Ceralasertib是一种高度选择性和有效的ATR抑制剂，它在检测DNA损伤和激活DNA损伤检查点方面起到了关键作用。在先前一项第2期试验（NCT03780608）的数据中，该药物与Durvalumab在先前接受过抗PD-1治疗的晚期/转移性黑色素瘤患者中，ORR达到31.0%，疾病控制率为63.3%。这表明Ceralasertib可以重新使免疫检查点抑制剂对抗PD-1治疗抵抗的黑色素瘤产生反应。

国家肺癌矩阵试验：

国家肺癌矩阵试验是一项多药物、基因标志导向、非比较性、多中心、多臂第2期研究，旨在评估在多个特定靶标生物标志物分层的NSCLC患者中不同的实验性靶向药物。

在所有队列中，患者年龄至少为18岁，需要有经组织学或细胞学证实的III期或IV期NSCLC，符合RECIST v1.1的可测性疾病，以及足够的血液学、肝功能和肾功能。

先前治疗的要求包括：

• 拒绝任何标准一线治疗的患者
• 接受过治疗肿瘤医生认为适当的所有标准治疗的患者
• 手术切除和辅助疗法后出现进展的患者
• 在完成明确的化学放射治疗后6个月内复发的患者

被排除的患者包括具有先前症状性脑转移或脊髓压迫的患者，除非他们接受了足够的治疗，没有进展或症状，且在开始研究治疗前28天内不需要激素治疗。如果没有即刻需要放射治疗或手术干预，且在入组前28天不需要激素治疗，那么具有无症状脑转移的患者可以被纳入。

在J1队列，患者需要携带KRAS突变，成功测试STK11/LKB1，以及核心基因通过率高于90%。而NAJ队列由没有符合其他试验组条件的可行基因改变的患者组成，其核心基因通过率也高于90%。

在J1和NAJ队列中，患者每个28天周期从第15天到第28天口服Ceralasertib 240 mg，同时每个周期的第1天静脉注射Durvalumab 1500 mg。

在J1队列的20名患者中，有19名患者接受过免疫检查点抑制剂治疗。在NAJ队列中，有18名患者中的14名患者之前接受过免疫检查点抑制剂治疗。

研究结果和前景展望：

研究的主要终点包括按RECIST v1.1标准的ORR和DCB率，定义为22周以上的无进展生存（PFS）。次要终点包括肿瘤病变总和的最佳百分比变化、PFS和总生存（OS）。

J1队列的额外数据显示，之前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者的中位PFS为5.87个月（95% CI，3.76-9.87），中位OS为25.0个月（95% CI，12.8-59.3）。在NAJ队列中，之前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者的中位PFS为3.58个月（95% CI，2.18-6.93），中位OS为11.6个月（95% CI，6.6-23.4）。

研究结论指出：“之前未报道具有RAS突变的患者的结果数据，这需要进一步的研究。然而，了解在免疫检查点抑制剂治疗失败后谁会受益至关重要，这对于这一组合与其他组合一样重要。” 因此，Ceralasertib/Durvalumab组合治疗的前景令人鼓舞，特别是对于RAS突变的患者，但还需要更多的研究来确认和扩展这一疗法的潜力，以改善NSCLC患者的生存率和生活质量。

总的来说，Ceralasertib/Durvalumab组合治疗为NSCLC的治疗提供了新的曙光，尤其是对于那些已接受免疫检查点抑制剂治疗且疗效不佳的患者。这项研究突破了治疗NSCLC的传统界限，为医学界提供了重要的启示，说明抑制ATR和免疫检查点抑制剂的联合治疗可能会为这一艰难疾病的患者带来新的治疗选择。未来的研究将进一步揭示这一组合疗法的疗效和安全性，有望改善NSCLC患者的预后，为患者提供更多的机会和希望。这一研究成果将为肺癌领域的治疗带来新的方向和突破，为临床实践提供了重要的指导和参考。

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