Bezuclastinib/Sunitinib联合治疗缓解胃肠道间质瘤的未满足需求

对于胃肠道间质瘤（GIST）患者，治疗肿瘤细胞的突变是一项具有挑战性的任务。目前，临床上广泛使用的药物包括一线治疗的伊马替尼（格列卫），二线治疗的舒尼替尼（索坦），三线治疗的雷格瑞非尼（斯帝瓦格），以及四线治疗的利普雷替尼（奎尼洛克）。然而，尽管有多种治疗选择，但约50%的患者在使用伊马替尼治疗2年后会出现耐药。由于活化的KIT突变最常见于瘤体的exon 9或11，而伊马替尼耐药通常与ATP结合区的exon 13/14或激活环exon 17/18的额外突变有关，因此需要药物来同时作用于多个突变。

在接受采访时，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的肉瘤医学临床科学部副主任Neeta Somaiah博士解释说：“大约60%到70%的胃肠道间质瘤患者携带KIT的exon 11突变。一旦他们对伊马替尼产生耐药性，通常会出现带有额外突变的克隆细胞，通常在exon 13或17中，但也可以在exon 14和18中发现。” 然后她指出：“我们目前有的一些治疗，比如舒尼替尼，可以很好地针对exon 13的次级突变，但对exon 17的次级突变效果不太好。此外，我们还有其他治疗选择，如雷格瑞非尼和利普雷替尼，已经显示出它们可能更适用于针对exon 17的突变。”

由于次级突变可能会发生在许多患者身上，因此研究中继治疗方案以针对多种突变是研究的重要领域。目前，正在进行的三激酶抑制剂（TKI）bezuclastinib（CGT9486）靶向KIT的exon 9、11、17和18，而舒尼替尼则抑制KIT的exon 9、11、13和14，以确保所有主要和次要突变都受到了干预。 目前正在进行的3期Peak试验（NCT05208047）旨在评估这种联合治疗的二线疗效，第1a部分和第1b部分已经完成，第2部分正在招募患者。

Somaiah博士解释说：“进行联合治疗已经变得可行，因为靶向抑制剂没有太多重叠的毒性，因此它们可以更容易地结合在一起。这就是我们正在看到的，也正是Peak研究的原因。” 她还补充说，试验的第1b/2a部分包括“少量患者，但显示出bezuclastinib，这是对exon 17更为特异的抑制剂，可以安全地与舒尼替尼结合。这是一个重要的进展，表明我们可以使用这种联合疗法，也许可以更广泛地覆盖突变。”

早期数据为Peak试验第2部分奠定基础

在2023年美国临床肿瘤学年会上发布的Peak试验第1部分的研究结果显示，bezuclastinib加舒尼替尼联合治疗对于胃肠道间质瘤患者的临床活性和可耐受的安全性表现出来。

第1a部分和第1b部分的数据显示，只接受伊马替尼TKI治疗的患者（n = 6）的疾病控制率（DCR）为100.0%，而先前接受2次或2次以上TKI治疗的患者（n = 25）实现了44.0%的DCR；总DCR为54.8%。截止到2023年3月29日的数据，仅接受伊马替尼治疗的患者中有1名患者未经确认的部分缓解（PR），稳定疾病（SD）率为83.3%，没有患者经历疾病进展（PD）。在接受2次或2次以上治疗的患者中，有12.0%的患者经历了PR，68.0%的患者经历了SD，而20.0%的患者经历了PD。

在第1a部分（n = 19）和第1b部分（n = 20）的安全人群中，最常见的任何级别的治疗相关不良事件（AEs）包括腹泻（58%与30%），疲劳（53%与30%），恶心（47%与20%），中性粒细胞减少（47%与30%），谷草转氨酶升高（47%与30%），丙氨酸氨基转移酶升高（42%与30%），白细胞计数减少（37%与35%）。发生在多于1名患者中的3级不良事件包括腹泻（11%与0%），高血压（11%与10%）以及中性粒细胞减少（0%与10%）。

重要的是要指出，这种联合治疗似乎没有增加与舒尼替尼单药治疗相关的AEs的严重程度。由于AEs，只有有限的患者减少了药物剂量（9/39），而只有2名患者因出现AEs而停止治疗，其中包括1名出现2级皮疹的患者和1名出现1级腹痛以及3级腹泻的患者。

Jones医生表示：“联合治疗的安全性和耐受性令人鼓舞。” Somaiah补充说：“我们看到了一些3级高血压，这就是为什么要了解AE概况并在早期积极管理它的重要性。我们看到了一些与舒尼替尼单药治疗相同的细胞减少，但发生率并不高。”

招募和给药

随机、开放、第2部分的Peak试验预计将招募388名患者。患者将被分配为1：1，接受bezuclastinib和舒尼替尼的联合治疗，或者舒尼替尼单药治疗。舒尼替尼每天一次37.5毫克，可以选择在没有或有bezuclastinib的情况下给予，起始剂量为每天600毫克。bezuclastinib将以优化的配方给予，该配方在第1a和1b部分中已经使用，并且具有更好的生物利用度，旨在减少药物负担。

Somaiah博士解释说：“活性成分是相同的，但配方——制作高剂量的方式——不同。”试验的第2部分将包括那些对伊马替尼治疗不耐受或治疗无效的局部晚期、不可切除或转移性GIST患者。这个国际性的多中心试验正在全球130个研究地点招募患者。

那些具有PDGFR驱动突变或丙酮酸脱氢酶缺乏；临床上有显著的心脏疾病；在筛查期间患有活动的、未受控制的系统性细菌、真菌或病毒感染；以及会影响足够吸收的胃肠道异常的患者将被排除在研究之外。此外，那些HIV 1或2抗体阳性或乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎病毒抗体阳性的患者；有活动出血；在首次接受研究剂量的4周内进行过重大手术；已接受强效CYP3A4抑制剂或诱导剂；或已接受除伊马替尼以外的抗癌治疗的患者也不符合资格。

Somaiah博士说：“以前，在第1a和第1b部分，患者接受了多次的治疗。然而，现在我们进入了随机阶段，这是在伊马替尼治疗后进行的。患者只应该接受了一种治疗。这是一个非常好的设计，甚至连研究者都喜欢，因为（尽管）它将患者随机分配到单药或联合治疗，但仍然可以进行交叉试验，所以如果患者最初没有接受新药的联合治疗，如果在舒尼替尼治疗后疾病进展，他们可以交叉到接受bezuclastinib加舒尼替尼治疗。”

可能影响范式

Somaiah博士表示：“完成这项研究将是重要的。它将改变我们药物的序列方式。如果试验结果是积极的，bezuclastinib加舒尼替尼可能会成为第一种联合治疗。这将是令人兴奋的。”

Somaiah继续说：“总体来说，这个领域正朝着识别次级突变的多样性迈进。这些数据也正在作为研究的一部分进行收集，因为了解哪些患者有反应，哪些患者没有反应，以及在他们的肿瘤特征中我们需要在未来的治疗中解决哪些问题非常重要。这将为胃肠道间质瘤的联合治疗和特定突变的研究敞开大门。”

Jones医生补充说，学术中心和社区肿瘤科医生之间的沟通是未来的关键。“现在是与学术中心联系和咨询临床试验的好时机，包括这项试验以及GIST的其他试验，因为现在是GIST领域充满希望的几种新型药物和新型方法的令人兴奋的时刻。”

结论

联合治疗对于胃肠道间质瘤患者是一个有前途的领域，尤其是那些已经对传统治疗产生耐药的患者。Bezuclastinib和Sunitinib的联合疗法为治疗多种突变提供了新的机会，从而有望提高患者的生存率。随着Peak试验的进行，我们有望在未来看到更多关于这一联合治疗策略的积极结果，这可能会彻底改变GIST的治疗范式。与此同时，加强学术和临床医生之间的合作将有助于更好地推动这一领域的研究，为患者提供更多治疗选择。

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