多发性骨髓瘤新药Pepaxti(Melphalan Flufenamide)扩大适应症欧盟获认可

复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）是一种具有挑战性的血液系统肿瘤，对于这些患者，寻找有效的治疗方案至关重要。近期，欧洲药品管理局的人用药品委员会（CHMP）针对一项类型II变更申请，就批准将Melphalan Flufenamide（Pepaxti）的治疗适应症扩展至复发/难治性多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者曾接受至少2种先前的治疗方案，而且对来那度胺（Lenalidomide）和最后一线治疗产生了耐药性，提出了积极意见。

研究支持

这一申请得到了来自3期OCEAN研究（NCT03151811）的发现的支持。在该研究中，Melphalan Flufenamide联合地塞米松的治疗（n = 246）相对于泊马度胺和地塞米松（n = 249）改善了中位无进展生存期（PFS），分别为6.8个月（95% CI，5.0-8.5）和4.9个月（95% CI，4.2-5.7），相应的风险比（HR）为0.79（95% CI，0.64-0.98；log-rank P = 0.032）。在Melphalan Flufenamide组和泊马度胺组的中位随访时间分别为15.5个月（四分位距 [IQR]，9.4-22.8）和16.3个月（IQR，10.1-23.2）。

Melphalan Flufenamide的加入导致了整体反应率（ORR）分别为33%（95% CI，27%-39%）和27%（95% CI，22%-33%）；完全缓解率分别为3%和1%，非常好的部分缓解率分别为9%和7%，部分缓解率分别为20%和18%。Melphalan Flufenamide的首次反应时间为2.1个月（IQR，1.1-3.7），而泊马度胺为2.0个月（IQR，1.1-2.9）；至确认最佳反应的时间分别为3.2个月（IQR，1.9-5.9）和2.8个月（IQR，1.2-5.6）。

此外，在调查组的中位随访时间为19.8个月（IQR，12.0-25），对照组为18.6个月（IQR，11.8-23.7）时，中位总生存期（OS）分别为19.8个月（95% CI，15.1-25.6）和25.0个月（95% CI，18.1-31.9）（HR，1.10；95% CI，0.85-1.44；log-rank P = 0.47）。

对疗效和安全性的验证

Oncopeptides首席执行官Sofia Heigis在新闻稿中表示：“CHMP的积极意见进一步验证了Pepaxti在疗效、安全性和提高患者生活质量方面的科学数据。”她补充说：“虽然我们相信我们的药物最适合晚期治疗中的患者，因为在这一领域存在未满足的需求，并且我们有机会获得反映我们创新的价格，但我们将密切评估CHMP的意见和我们的潜在下一步措施，始终将患者和股东的价值置于首位。”

研究细节

这个对比研究是一项受控、开放标签的头对头、3期OCEAN研究，招募了年龄在18岁或以上的多发性骨髓瘤患者，这些患者曾先前接受2到4线治疗，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂的连续或同一线治疗。这些患者对最后一线治疗和在随机化前18个月内的来那度胺产生了耐药性。此外，他们的ECOG表现状态需要在0到2之间，且需要具有可测量的疾病。

研究排除了那些先前接受过泊马度胺、不能耐受免疫调节药物或类固醇治疗、原发性难治性疾病或曾接受同种异体造血干细胞移植并伴有活性移植物抗宿主病的患者。

治疗方案

研究参与者以1:1的比例随机分配到每个周期第1天口服Melphalan Flufenamide 40mg联合地塞米松或每个周期的第1至21天口服泊马度胺4mg联合地塞米松。地塞米松以每个周期的第1、8、15和22天口服40mg。

分层因素包括年龄（≥75岁 vs <75岁）、先前治疗线数（2 vs 3至4）和国际分期系统评分（I vs II vs III）。治疗持续至疾病进展、无法忍受的毒性或患者或医生决定停止治疗为止。

安全性

研究中，最常见的血液学3或4级不良事件（AEs）在研究组和对照组分别为中性粒细胞减少（54% vs 41%）、血小板减少（63% vs 11%）和贫血（43% vs 18%）。最常见的3或4级非血液学事件是肺炎（4% vs 8%）。

此外，Melphalan Flufenamide组和泊马度胺组的3或4级与治疗相关的毒性最常见，包括血小板减少（61% vs 22.9%）、中性粒细胞减少（54% vs 39%）和贫血（38% vs 10%）。Melphalan Flufenamide组的患者与泊马度胺组相比，报告了更少的严重治疗相关的不良事件，包括肺炎（6% vs 9%）、COVID-19肺炎（5% vs 4%）和血小板减少（4% vs 1%）。这些不良事件被认为与治疗有关的比例分别为Melphalan Flufenamide组的18%和泊马度胺组的21%。

FDA审批进程

尽管Melphalan Flufenamide在2021年获得了与地塞米松联合使用的加速批准，但在2022年9月，FDA的肿瘤药物咨询委员会以14比2的投票结果认为，Melphalan Flufenamide在获批适应症的患者中的利益-风险比例不利于复发/难治性多发性骨髓瘤患者。这一决定是因为在确认性OCEAN试验中，根据FDA标准，未达到改善PFS和OS的主要或次要终点。

在2022年12月，Oncopeptides AB宣布FDA要求公司从美国市场撤回Melphalan Flufenamide。该公司已于2021年10月22日停止在美国销售这种肽-药物结合物。

结论

Melphalan Flufenamide在复发/难治性多发性骨髓瘤领域的研究为患者提供了一个备受期待的治疗选择，尤其是对于那些曾接受多线治疗并对其他治疗方案产生了耐药性的患者。虽然尚需进一步的审批和评估，但这一研究结果为多发性骨髓瘤领域的治疗提供了新的希望，为患者提供了更多的治疗机会。

Melphalan Flufenamide的潜在扩展适应症对多发性骨髓瘤患者具有重要意义，尤其是那些在治疗过程中面临挑战的患者。随着临床试验和审批进程的不断推进，我们期待着更多的创新药物能够为患者带来更好的生活质量和治疗效果。然而，在追求创新的同时，确保患者的安全和价值仍然是最重要的优先事项。 Melphalan Flufenamide的未来发展将受到密切关注，以确保它在多发性骨髓瘤治疗中的潜在益处能够得到最大程度的发挥。

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