探索性分析显示：Sotatercept有望改善肺动脉高压患者的生存前景
2023年9月11日，美国默克（NYSE：MRK）在欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）国际大会2023上发布了关于其肺动脉高压（PAH）新型调节素信号抑制剂生物制剂Sotatercept的研究新分析。一项对来自第3期STELLAR研究的患者进行的右心导管检查和超声心动图数据的探索性事后分析显示，与背景治疗相结合使用Sotatercept治疗24周可以减小右心的大小，改善右心室（RV）功能和血流动力学状况。这一分析在口头报告中亮相，并同时发表在《European Respiratory Journal》上。此外，还介绍了第3期SOTERIA开放性延长研究的中期分析，这是迄今为止对Sotatercept进行的最长期安全性和有效性分析。
默克全球临床研发高级副总裁、首席医学官Eliav Barr博士表示：“迫切需要新的方法来管理PAH，这是一种罕见、进行性且最终危及生命的疾病。这些最新数据基于STELLAR试验的临床意义显著的疗效结果，并支持我们的信念，即Sotatercept有望改变PAH的治疗方式。PAH可能会对心脏造成压力，最终导致右心衰竭，因此我们特别鼓舞的是STELLAR的探索性分析显示，Sotatercept治疗可以改善右心的大小和功能。”
在STELLAR研究中，Sotatercept与背景治疗相结合，显示出在24周时6分钟步行距离（6MWD）的统计学显著和临床意义重要的改善，以及九项二级终点测量中的八项。这些主要疗效结果已经在ACC.23/WCC上报告，并发表在《新英格兰医学杂志》上。默克已向美国食品和药物管理局提交了Sotatercept的药物审批申请，并计划向全球其他监管机构提交申请。
在ERS 2023上，默克赞助了九项有关PAH的研究。其中包括一项口头报告，该报告预测了Sotatercept对PAH患者发病率和死亡率的长期影响。
STELLAR血流动力学和超声心动图分析结果（摘要编号#3111）
STELLAR试验的一项探索性事后分析评估了Sotatercept对某些血流动力学参数和右心室（RV）功能的影响。STELLAR试验招募了323名PAH患者，随机分为接受Sotatercept（n=163）或安慰剂（n=160）治疗，此外还接受背景治疗。在本次事后分析中，参与者在筛选和24周访问时提供了数据，报告了298名参与者的血流动力学数据和275名参与者的超声心动图数据，分别占总参与者的92%和85%。分析显示，经过24周治疗后，Sotatercept与某些血流动力学状况和RV功能的改善相关。
这一探索性分析的结果显示，与安慰剂相比，在背景治疗的基础上使用Sotatercept治疗可以改善基线时的平均肺动脉（PA）压力（-13.9 mmHg）、PA顺应性（0.58 mL mmHg-1）、肺血管阻力（-254.8 dyn·s·cm-5）、平均右心房压力（-2.7 mmHg）、混合静脉氧饱和度（3.84%）、PA弹性（-0.42 mmHg mL-1 beat-1）、心脏效率（0.48 mL beat-1 mmHg-1）、RV工作（-0.85 g·m）和RV功率（-32.70 mmHg·L min-1）。超声心动图数据显示，三尖瓣环平面收缩位移与收缩期肺动脉压力比（TAPSE/sPAP；0.12 mm mmHg-1）、收缩末期和舒张末期RV面积（分别为-4.39 cm2和-5.31 cm2）、三尖瓣反流和RV面积变化率（2.04%，p<0.050）均有所改善。TAPSE、心率、心排出量/指数或每搏量/每搏量指数等基线之间的重要差异未见明显。
密歇根大学安娜堡分校心血管医学部心肺高压项目主任、内科教授Vallerie McLaughlin博士表示：“尽管已有治疗方法，但PAH仍然无法治愈，患者发病率和死亡率高，突显了迫切需要针对新途径的新疗法。Sotatercept是第一个调节素信号抑制剂疗法，旨在调节PAH患者血管增殖的病因。尽管这些发现具有探索性质，但这是首次临床证据表明Sotatercept可能对某些右心功能和尺寸的指标产生积极影响。这是令人鼓舞的，并进一步支持了STELLAR分析的主要结果，强调了Sotatercept在PAH治疗中发挥关键作用的潜力。”
SOTERIA研究结果（摘要编号#OA739）
SOTERIA（NCT04796337）是一项正在进行中的开放性延长研究，旨在评估将Sotatercept添加到既往未提前停止Sotatercept研究的背景治疗中，用于治疗PAH患者的长期安全性、耐受性和有效性。SOTERIA的主要目标是评估长期安全性和耐受性。次要目标是评估Sotatercept的持续疗效，包括6分钟步行距离、N末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）、WHO功能分级（FC）、肺血管阻力、总生存和法国风险评分。
塔夫茨大学医学院肺动脉高压中心主任、副教授Ioana Preston博士表示：“SOTERIA研究为我们提供了关于Sotatercept长期安全性和有效性的重要见解。这些结果支持了Sotatercept临床益处和安全性的持久性潜力，可用于PAH治疗。”
截至2023年4月20日的数据截止日期，SOTERIA已有409名参与者入组。所有参与者均接受了安全性评估。Sotatercept的中位曝露持续时间为462天（范围：21-1,762天），包括在母研究期间对Sotatercept的任何曝露。有143名参与者从安慰剂中过渡到Sotatercept治疗。在SOTERIA中，Sotatercept的中位曝露持续时间为189天。
Sotatercept的耐受性良好，安全性概况与先前研究类似。在中期分析时，98.5%的参与者仍在接受治疗。治疗相关不良事件（TEAEs）发生在81.7%的参与者（n=334/409）中。严重TEAEs在19.3%的参与者中发生，但只有很少一部分导致治疗中断（1.5%；n=6/409）或死亡（1.0%；n=4/409）。此外，22.7%的参与者（n=93/409）出现了毛细血管扩张事件，0%发生了严重毛细血管扩张事件，0%停止治疗，1%由于毛细血管扩张经历了剂量减少或暂停。记录了临床恶化事件，有7名参与者（1.7%）经历了9次临床恶化事件。
在SOTERIA的24周时，临床疗效措施的改善在开放期间的一年内得以维持。在SOTERIA中完成一年治疗的131名参与者在一年时接受了疗效评估；其中大多数参与者来自第2期Sotatercept研究PULSAR和SPECTRA试验。在一年时，6分钟步行距离（6MWD）在基线的均值变化（SD）（20.2 ±66.5 m）和NT-proBNP（−374.9 ±1479.4 pg/mL）在一年时基本保持不变（分别为10.9 ±73.6 m和−227.2 ±1580.1 pg/mL）。在一年时，改善或维持WHO FC II从基线到24周的参与者比例（77.2%）与一年时的比例（76.3%）相似。在24周时，30.1%的参与者达到了法国风险评分低的水平（WHO-FC I/II，6MWD >440 m，NT-proBNP <300 pg/mL），而在一年时为37.4%。
所有参与者的背景PAH治疗的变化也都有记录。在任何前列腺素治疗的参与者中，29/272（10.7%）减少了前列腺素剂量。在输注前列腺素的参与者中，22/154（14.3%）减少了前列腺素剂量。在其他PAH治疗的参与者中，21/406（5.2%）减少了其他PAH治疗的剂量，而19/406（4.6%）增加了其他PAH治疗的剂量。截至2023年4月20日，有8名参与者完全停止了前列腺素的治疗。
报告摘要
在ERS国际大会2023上，默克赞助的涉及PAH、Sotatercept和MK-5475的多项研究和分析包括：
临床研究
Sotatercept对血流动力学和右心功能的影响：STELLAR试验分析；Marius M. Hoeper；摘要编号#3111 Sotatercept治疗PAH的最新进展；Marius M. Hoeper；摘要编号#807 最新突破性摘要 – Sotatercept治疗肺动脉高压的长期随访（LTFU）研究；Ioana R. Preston；摘要编号#807 一项随机研究评估了单剂MK-5475联合西地那非对全身血流动力学的影响；Mahesh J. Patel；摘要编号#PA1208 人口健康模型预测Sotatercept对PAH患者发病率和死亡率的长期影响；Vallerie McLaughlin；摘要编号#OA740 医生和患者报告的症状存在的一致性，涉及美国、欧洲和日本的PAH患者；Rogier Klok；摘要编号#PA3966 在现实世界中诊断肺动脉高压；Rogier Klok；摘要编号#PA1190 PAH患者的临终卫生资源利用和费用：现实世界分析；Dominik Lautsch；摘要编号#PA1195 美国、欧洲和日本PAH患者的健康相关生活质量；Rogier Klok；摘要编号#PA3969
*McLaughlin博士是STELLAR试验的研究者，同时也是默克的顾问。
关于肺动脉高压（PAH）
PAH是一种罕见、进行性且危及生命的血管疾病，其特征是小肺动脉痉挛和肺循环血压升高。美国约有40,000人患有PAH。该疾病对许多患者来说进展迅速。PAH会对心脏造成重大压力，导致身体活动受限、心力衰竭和降低的预期寿命。患有PAH的患者五年内死亡率约为43%。
关于Sotatercept
Sotatercept是一种潜在的首创活性素信号抑制剂生物制剂，目前正在研究用于治疗PAH（WHO第1组）。PAH是一种由肺动脉壁细胞过度增殖引起的罕见疾病，导致血管狭窄和异常收缩。在临床前模型中，Sotatercept已显示出可以调节血管细胞增殖，逆转血管和右心室重塑。
除了STELLAR和SOTERIA，Sotatercept临床开发计划还包括涵盖广泛患者群的多项第2和第3期试验。正在进行的研究涉及成年患有中度或高风险疾病进展或死亡的PAH（WHO第1组）患者，以及左心病所致的肺动脉高压（WHO第2组）患者。
默克通过收购Acceleron Pharma Inc.获得了Sotatercept在肺动脉高压领域的独家权利。Sotatercept受到与Bristol Myers Squibb的许可协议的约束。
关于MK-5475
MK-5475是一种小分子可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂的干粉制剂，设计用于通过肺部传递到肺动脉循环来治疗。MK-5475可以刺激肺血管中的sGC，如果发生，会使这些血管放松和扩张。目前，MK-5475正在进行一项用于治疗PAH的第2/3期试验，以及一项用于治疗与慢性阻塞性肺病相关的肺动脉高压的第2期试验。
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