肥胖和糖尿病药物的新用途

近年来，新型高效的胰高血糖素类药物被引入用于治疗肥胖和2型糖尿病，受到了广泛的关注和兴奋，尽管也有一些谨慎的声音。这些药物可以作用于两到三个肠促胰高血糖素受体，已被证明能够比以往的药物更显著地降低体重，显著降低葡萄糖水平，并改善其他代谢参数。与此同时，单一药物的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂对心血管健康也有益处，而其他联合药物和口服制剂也在不断涌现。

双重和三重受体激动剂：革命性的体重减轻

在美国，已经批准了礼来公司的tirzepatide（Mounjaro），这是一种每周一次注射的药物，作用于GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛多肽（GIP）受体，已被批准用于治疗2型糖尿病，目前正等待用于肥胖的批准，因为它在体重减轻方面表现出“前所未有”的22.5%减重效果。

甚至在礼来公司的研究阶段2数据中，还出现了更大的体重减轻，这是一种名为retatrutide的周注射药物，它是GLP-1受体和GIP受体的三重激动剂，也是胰高血糖素受体激活剂；后者还增加了清除肝脂肪的好处。这种“三重激动剂”使肥胖但没有2型糖尿病的患者体重减轻了高达24%，同时那些同时患有这两种疾病的患者体重减轻了近17%。

德国慕尼黑工业大学的亚历山大·冯·洪堡教授Matthias H. Tschöp，曾在礼来公司工作，与印第安纳大学的生物化学家理查德·迪马奇合作，他们开创了将多个天然人类肠道激素受体激动剂合并到一个分子中以促进减重的策略。

他说：“我们的贡献在于你需要协同作用的双重和三重受体激动剂，以及GIP以及胰高血糖素受体的激动剂可能有帮助。这就是我们的贡献，以及这是胰高血糖素受体的激动作用，而不是拮抗作用。”

迪马奇教授补充说：“GLP-1的故事已经有18年了。我们以前无法带来有助于人们减重的有意义的药物…我认为我们已经进入了代谢医学的一个令人兴奋的新篇章，我们能够帮助人们不仅应对他们的2型糖尿病，还能应对肥胖，我们将很快了解这将如何转化为好处。”

兴奋，但没有长期数据

然而，迪马奇教授也提到了需要谨慎的原因：“五年前，似乎不可能通过药物减轻20%的体重。这提出了新的重要问题。我们需要研究这些药物的安全性，并确保我们不会不适当地开药。我们需要了解罕见的不良事件，如何将其提供给合适的人并使其更加负担得起。”

约翰斯·霍普金斯大学医学院的内分泌学教授Nisa Marisa Maruthur, MD，对此表示赞同。她说：“令人兴奋的是，我们从未有过一类药物能够降低心血管疾病风险，并且引起如此多的体重减轻。但我们仍然不知道其长期效果…当我开始给人们开tirzepatide的时候，我告诉他们它对减重看起来非常有效，而且它将降低你的葡萄糖，但我也告诉他们，我们还没有所有的长期数据。”

她的经验是，tirzepatide对一些患者非常有效，以至于他们大大减少了食量，甚至减少到她担心营养不足的程度。

她说：“他们以前一天吃三餐，现在只吃一餐，可能只是一碗麦片。当然，不是每个人都是这样，但患者确实减少了食量，这意味着他们也可能摄入了更少的营养。对于一些人，尤其是年长的患者，我不太放心长期这样做。”

她还指出：“体力活动可能也是一个问题，因为人们迅速减重时通常会精力不足。如果你大幅减少热量摄入，这种情况肯定会发生。我认为生活方式有额外的好处，我仍然建议人们保持身体活动。事实上，独立的体育活动与较低的心血管疾病风险有关。”

关于所有GLP-1受体激动剂，Maruthur表示：“这些药物耐受性良好，但并不是100%耐受。胃肠道副作用是真实存在的，这些药物不会适用于每个人或每个人。由于这些副作用，我曾经有人无法使用它们…但对于那些能够使用的人来说，它们非常有效。”

根据Tschӧp的说法：“与单一激动剂一样，最初的副作用如恶心和呕吐会在开始时出现。随着时间的推移，这些副作用似乎会减轻。”

单一激动剂的心脏益处，新的组合正在涌现

虽然多受体激动剂因其惊人的减重效果而备受关注，但数据表明单一激动剂GLP-1受体激动剂在单独或与其他药物联合使用时也具有其他益处。

诺和诺德的一次周注射药物semaglutide的减重剂量最近在肥胖患者中显示出明显的主要心血管结果减少和保留射血分数心力衰竭症状改善。这两项试验是在肥胖但没有2型糖尿病的患者中进行的。

此外，诺和诺德的研究中的长效胰岛素类似物cagrilintide与GLP-1受体激动剂semaglutide联合投药，被称为CagriSema，对于2型糖尿病患者和体质指数≥27 kg/m2的患者，A1c和体重都有显著减少。

在制造和价格方面可能具有更大影响的是礼来公司的口服GLP-1受体激动剂orforglipron的研究。这种药物在治疗肥胖和2型糖尿病方面的葡萄糖降低和体重减轻与其他注射和口服GLP-1受体激动剂相当。

此外，百灵格和Zealand Pharma的双重GLP-1和胰高血糖素受体激动剂survodutide的2期数据表明，tirzepatide可能会面临一些竞争。

Tschӧp表示，一旦通过双重或三重激动剂达到期望的体重减轻和A1c目标，单一激动剂可能在维持体重方面发挥作用。

他说：“也许只需要一个单一激动剂，或者也许在那时给一些瘦蛋白。我认为未来会有这样的版本，在那里你会有干预性药物和维持性药物。但我们还没有到那个地步。我认为我们需要了解关于为患者量身定制的药物疗法的很多东西。”

Drucker说：“对我来说，这是一个非常令人兴奋的时刻，因为我们将能够区分这些药物中的一些，不仅仅是通过体重减轻本身，还有人们生活中代谢性疾病的其他挑战――脂肪肝病，心力衰竭，肌肉消瘦性肥胖或2型糖尿病。

对于其中的一些合并症来说，有些药物将会更好。我认为这是我们的方向，朝着真正个性化代谢性疾病患者的医学发展，超越了体重减轻和A1c。这是一个令人期待的美好未来。”

新型高效的胰高血糖素类药物的出现引发了医学界的极大兴奋，因为它们不仅有望改善2型糖尿病的治疗效果，还具有显著的减重效果。然而，与此同时，我们也必须谨慎对待这些药物，特别是缺乏长期数据的情况下。我们需要更多的研究来了解它们的长期安全性、适用人群和负担能力。此外，药物治疗应该与健康的生活方式相辅相成，包括饮食和体育活动，以维护全面的健康。最终，个性化医疗将成为未来的趋势，为代谢性疾病患者提供更精确、更有效的治疗方案。

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