Mezigdomide在重度治疗复发/难治性骨髓瘤中患者中有效率为41%

近年来，多发性骨髓瘤的治疗领域一直在不断进步，研究人员不断努力寻找更加有效的治疗方式，以提高患者的生存率和生活质量。最近，一种全新的蛋白质降解药物Mezigdomide在一项初步临床试验中显示出了在难治复发性多发性骨髓瘤患者中具有潜力的活性。本文将深入探讨这项研究的重要发现，以及Mezigdomide对多发性骨髓瘤治疗的潜在影响。

Mezigdomide：一项新的治疗选择

多发性骨髓瘤是一种恶性血液肿瘤，通常难以治愈，尤其是在患者出现难治性和复发性疾病时。在一项初步临床试验中，研究人员研究了一种新型蛋白质降解药物Mezigdomide的活性。在101名患有难治性多发性骨髓瘤的患者中，使用口服Mezigdomide与地塞米松联合治疗，观察到41%的客观反应率。这些患者中，全部均为三重难治性多发性骨髓瘤，其中30%曾接受过针对B细胞成熟抗原（BCMA）的治疗。

然而，值得注意的是，使用Mezigdomide治疗的患者中发生了中性粒细胞减少和感染，但在大多数情况下，这些副作用都较为轻微或中度。这一研究的合著者之一，波士顿丹娜法伯癌症研究所的Paul G. Richardson博士，在《新英格兰医学杂志》中报告称：“该研究旨在确定治疗窗口，并实现快速、持久和最大的底物降解，以实现快速疾病反应，同时减轻造血系统毒性作用。”作者在结论中写道：“Mezigdomide加地塞米松在这些经过重度治疗的患者中显示出了有希望的初步疗效，造血抑制和感染是主要的毒性作用。”

Mezigdomide的历史

Mezigdomide的发展标志着一个故事的最新篇章，这个故事始于60多年前的临床失败。澳大利亚克莱顿莫纳什大学的Jake Shortt博士在一篇附带的社论中写道，Mezigdomide的靶点是cereblon，这是苯酰胺（thalidomide）的长期寻找的结合伴侣，尽管苯酰胺在妊娠期间作为安眠药物曾经声名狼藉，但却成为多发性骨髓瘤的首个高度活性治疗方法。2010年的研究发现，cereblon在蛋白质降解中发挥着关键作用，但也是苯酰胺相关致畸性的罪魁祸首。

尽管全口服方案的反应率令人鼓舞，但相对较短的中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，表明需要更多的工作。Shortt博士补充说：“尽管Mezigdomide在cereblon水平较低的细胞中活跃，但它无法在完全没有cereblon或无法克服cereblon独立抗药性机制的情况下发挥作用。进一步的研究将确定Mezigdomide与其他抗多发性骨髓瘤治疗方法的安全性和疗效。”

他还指出：“与此同时，多发性骨髓瘤领域正在通过双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞等免疫疗法实现革命性变革。”他指出：“由于Mezigdomide具有与其免疫调节药物（IMiD）前辈相同的免疫刺激特征，因此它也可能与这些基于免疫效应细胞的方法很好地合作。”

多发性骨髓瘤治疗的需求

尽管已经有大量有效的新疗法用于多发性骨髓瘤的治疗，但几乎所有患者最终都会出现复发、难治性疾病或两者兼有。每一次缓解的时间都比上一次更短。Richardson和合著者在引言中指出，仍然需要具有良好安全性和便于使用的替代药物。

Mezigdomide和Iberdomide：两种cereblon E3连接酶调节剂

Mezigdomide是两种cereblon E3连接酶调节剂之一，另一种是Iberdomide（CC-220）。Mezigdomide的设计目标是针对Ikaros和Aiolos这两个关键的造血细胞发育和分化转录因子。体外研究显示，Mezigdomide诱导的这两个因子的降解增强了对多发性骨髓瘤细胞的细胞毒效应，包括对对IMiD药物Lenalidomide（Revlimid）和Pomalidomide（Pomalyst）以及对cereblon down-regulation抵抗的细胞。

在Mezigdomide在体外模型中表现出令人鼓舞的结果后，研究人员进行了一项I/II期多中心、剂量递增和剂量扩展的临床研究。第I期包括77名患者和13个Mezigdomide剂量水平，与地塞米松联合治疗。四分之一的患者出现了客观反应，包括一个完全缓解。

进入第II期的资格要求包括对IMiD、糖皮质激素、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体的耐药性。反应率≤12%将被视为负面结果。

参与数据分析的101名患者接受了中位6次的前线治疗，四分之三的患者接受了干细胞移植。最常见的不良事件（所有等级）包括中性粒细胞减少（77%）、感染（65%）、贫血（52%）和血小板减少（43%）。15%的患者出现发热性中性粒细胞减少。最常见的3/4级不良事件包括中性粒细胞减少（22% 3级和54% 4级）、感染（29%和6%）和贫血（35%和1%）。13%的患者出现3级发热性中性粒细胞减少，2%的患者出现4级。

不良事件导致29%的患者减少Mezigdomide剂量，6%的患者停止治疗。四分之三的患者接受了生长因子支持。41名客观反应的持续时间为中位数7.6个月。对于有浆细胞瘤的患者，总体反应率为30%，对于曾接受过抗-BCMA疗法的患者为50%。具有高风险核型的患者中，有三分之一对Mezigdomide产生了反应。

结论

总的来说，Mezigdomide代表了过去十年有关免疫调节药物在多发性骨髓瘤治疗中作用机制的一系列发现的集大成之作。Richardson等在讨论研究结果时写道：“Lenalidomide和Pomalidomide是基于临床观察的经验性开发的。”

他们继续说道：“对它们作为分子胶水，通过co-opt cereblon来靶向Ikaros和Aiolos以进行泛素化和蛋白酶体降解的理解是在它们获得批准后才出现的。这一发现还引发了关于抗药性机制的新洞察，包括cereblon的失调。Mezigdomide基于这些洞察被设计出来，旨在实现对Ikaros和Aiolos的深度和持续降解，并克服了一些患者中观察到的cereblon down-regulation和突变。”

虽然这项研究仍然处于初期阶段，但它为多发性骨髓瘤患者提供了一个希望的治疗选择。Mezigdomide代表了多发性骨髓瘤治疗领域的一个新的、潜在的里程碑，尽管还需要更多的研究来进一步确认其安全性和疗效。随着免疫疗法的不断发展，包括双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞，Mezigdomide可能会成为未来多发性骨髓瘤治疗中的重要组成部分，为患者提供更多的治疗选择和希望。

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