Donanemab在早期症状性阿尔茨海默病中的应用

阿尔茨海默病是一种病情逐渐恶化的神经退行性疾病，目前有效的治疗方法有限。 然而，近期的研究表明，Donanemab可能为早期症状性阿尔茨海默病患者带来一线希望。 Donanemab是一种针对大脑淀粉样斑块的单克隆抗体，它被设计用于清除脑内淀粉样斑块。 本文将介绍TRAILBLAZER-ALZ 2全球随机临床试验的结果，评估Donanemab在早期症状性阿尔茨海默病患者中的疗效和不良事件。

研究背景

阿尔茨海默病的发展早期，脑内β-淀粉样沉积是一个关键事件，它导致由Tau蛋白质组成的神经纤维缠结和其他特征性的脑部变化，这被称为淀粉样级联反应。 研究表明，异常的β-淀粉样沉积是2018年美国国家老龄研究所和阿尔茨海默病协会研究框架所定义的阿尔茨海默病的关键病理特征之一，也是阿尔茨海默病研究和药物开发的主要目标之一。

Donanemab的作用机制

Donanemab是一种免疫球蛋白G1类的单克隆抗体，专门针对仅存在于脑内淀粉样斑块中的不可溶性、改性的β-淀粉样肽的N-端截短形式。 Donanemab能够结合到N-端截短形式的β-淀粉样肽，并通过小胶质细胞介导的吞噬作用帮助清除淀粉样斑块。

TRAILBLAZER-ALZ 2临床试验

TRAILBLAZER-ALZ 2是一项全球性随机临床试验，纳入了早期症状性阿尔茨海默病（轻度认知功能障碍/轻度痴呆）患者1736名。 试验对象通过正电子发射断层扫描成像进行分组，分为低/中度Tau病理和高度Tau病理两组。 这些患者被随机分配为接受Donanemab（n = 860）或安慰剂（n = 876）治疗，每4周静脉注射一次，持续72周。 如果Donanemab组满足剂量完成标准，他们将在盲法下切换为接受安慰剂治疗。 主要结果指标是76周时综合阿尔茨海默病评分量表（iADRS）得分的变化，iADRS得分范围为0-144分，分数越低表示认知功能受损越严重。

结果分析

在1736名随机患者中，有1320人（76%）完成了试验。 在24个统计结果（主要、次要和探索性）中，有23个具有统计学意义。 低/中度Tau病理人群中，Donanemab组76周时iADRS得分的最小二乘均值变化为-6.02，安慰剂组为-9.27，两者之间的差异为3.25（P < 0.001）； 在总体研究人群中，Donanemab组的iADRS得分变化为-10.19，安慰剂组为-13.11，两者之间的差异为2.92（P < 0.001）。 低/中度Tau病理人群中，Donanemab组76周时临床痴呆评定量表总分的最小二乘均值变化为1.20，安慰剂组为1.88，两者之间的差异为-0.67（P < 0.001）； 在总体研究人群中，Donanemab组的总分变化为1.72，安慰剂组为2.42，两者之间的差异为-0.7（P < 0.001）。

总而言之，在早期症状性阿尔茨海默病患者中，Donanemab在低/中度Tau病理人群和总体研究人群中显著减缓了76周的临床病程进展。 尽管存在不良事件，但Donanemab的显著临床效果为阿尔茨海默病的治疗带来了新的希望。 然而，还需要进一步研究和观察Donanemab的长期疗效和安全性。 本研究结果为早期阿尔茨海默病的治疗提供了新的方向和可能性，对患者、家属和医疗保健提供了积极的启示。

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