CRISPR基因疗法可以帮助治疗阿尔茨海默病吗？

基因编辑技术可以帮助科学家为阿尔茨海默氏症创造新的治疗方法。

• 在阿姆斯特丹举行的2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）期间，公布了两种基于CRISPR的创新阿尔茨海默病治疗方法。
• 一种方法针对APOE-e4基因，这是阿尔茨海默氏症的重要遗传风险因素，旨在减轻其影响。
• 另一种方法侧重于减少β-淀粉样蛋白的产生，β-淀粉样蛋白是一种与疾病相关的有害蛋白质。
• 这些发展有望推进治疗方案，并为受阿尔茨海默氏症影响的人提供希望。

CRISPR（簇状规则间隔短回文重复序列）是一种基因编辑系统，是科学家用来编辑基因的方法。

CRISPR就像一把微小的分子剪刀，在DNA序列的特定位置进行靶向切割。

一旦DNA被切割，科学家就可以用健康的基因替换有缺陷的基因，去除有问题的基因，甚至完全引入新的基因。

CRISPR有可能帮助我们更好地了解遗传疾病，开发新的治疗方法，或帮助加快药物靶点的识别，最终加速药物发现过程。

最近，科学家们在阿姆斯特丹举行的2023年阿尔茨海默氏症协会国际会议（AAIC）上公布了两种新的基于CRISPR的治疗方法来治疗和预防阿尔茨海默氏症。

CRISPR后β淀粉样蛋白产生减少

作为第一项研究的一部分，加州大学圣地亚哥分校的研究人员开发了一种使用CRISPR的基因编辑技术，该技术专门针对淀粉样蛋白前体蛋白（APP），该蛋白在阿尔茨海默病中起着关键作用。

APP基因产生不同的产物，其中一些是保护性的（sAPPa），而另一些，如β-淀粉样蛋白，与病理学有关。

这种方法旨在减少β-淀粉样蛋白的产生，同时促进神经保护作用。 为了测试他们的策略，研究人员对患有阿尔茨海默病的小鼠进行了实验。

他们发现CRISPR治疗导致β-淀粉样蛋白斑块的减少，脑部炎症标志物的减少，神经保护APP产品的增加以及行为和神经系统功能的改善。

重要的是，CRISPR编辑不会对健康小鼠造成任何不良副作用。

加州大学圣地亚哥分校Altman临床和转化研究所的主要作者和博士后学者Brent Aulston博士告诉今日医学新闻，“我们治疗的想法是利用CRISPR在患者的基因组中引入一种变化，从而预防阿尔茨海默病。

“到目前为止，我们已经在与人类阿尔茨海默氏症患者具有相同疾病特征的小鼠中测试了这种方法，发现我们的疗法减少了疾病的标志物。 此外，没有观察到不必要的副作用，“他说。

“我们的CRISPR疗法的设计使其可以应用于所有形式的阿尔茨海默病（即家族性和散发性类型）。 我们目前正在努力将这种方法从实验室转化为临床，目标是让我们基于CRISPR的基因疗法有朝一日成为该疾病的治疗选择。
— 布伦特·奥尔斯顿博士

CRISPR可能会降低APOE基因的表达

在另一项研究中，杜克大学的一组研究人员开发了一种潜在的治疗方法，使用CRISPR来靶向阿尔茨海默病的遗传风险因素APOE-e4。

遗传该基因会增加患阿尔茨海默氏症的可能性，一个拷贝的APOE-e4使风险增加两到三倍，两个拷贝进一步将风险放大约八到十二倍。

研究人员利用基于CRISPR / dCas9编辑策略的表观基因组治疗平台来降低APOE-e4的水平。

他们的主要候选药物在降低来自阿尔茨海默氏症患者的人类诱导多能干细胞衍生微型大脑Trusted Source以及人源化小鼠模型Trusted Source中的APOE-e4水平方面取得了重大成功。

重要的是，这种方法不影响被认为具有中性或保护作用的其他APOE变体的水平。

APOE，阿尔茨海默氏症最强的遗传危险因素

该研究的高级合著者，杜克大学医学中心阿尔茨海默病研究中心和基因组与计算生物学中心教授Ornit Chiba-Falek博士表示，他们已经开发了这种基于基因编辑技术的阿尔茨海默氏症新型治疗平台。

“该平台通过关闭基因周围的基因组区域使其更难被转录机制接近，从而减少APOE的表达，APOE是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素，”Chiba-Falek博士说。

“这项研究为我们在基于人类的细胞和啮齿动物模型中的治疗策略提供了概念验证，证明了与阿尔茨海默氏症病理学相关的疗效和有益效果，”她补充说。

“APOE是阿尔茨海默病的新兴治疗靶点。 这项研究的结果为阿尔茨海默病的基因治疗奠定了基础，并为推进这种APOE靶向表观基因组疗法的临床研究以及最终阿尔茨海默病的精准医疗奠定了基础。
— 奥尼特·千叶-法莱克博士

概念验证，因此需要进一步研究

INmune Bio的MDm首席执行官兼首席医疗官Raymond J. Tesi告诉MNT说：“这项技术令人着迷且前景广阔。

“然而，阿尔茨海默病可能不是目前应用CRISPR的最佳场所，”Tesi博士说。

“用CRISPR治疗[阿尔茨海默氏症]患者以防止形成额外的淀粉样蛋白是一种令人困惑的策略。 据我了解，CRISPR疗法将阻止淀粉样蛋白的产生，但不会去除[阿尔茨海默氏症]患者的淀粉样蛋白。 淀粉样蛋白靶向治疗的作用不是从大脑中去除淀粉样蛋白吗？ 停止淀粉样蛋白的产生是否与从大脑中去除淀粉样蛋白有相同的好处？ 我不知道，“他说。

“这个结果是否足以进行临床试验？我认为认为阻止更多淀粉样蛋白的产生与从大脑中去除淀粉样蛋白具有相同的治疗益处是幼稚的。我要么需要更多的信息，要么这种治疗策略需要更多的研究。

— 雷蒙德·特西博士

在考虑第二种方法时，Tesi博士说：“60%的[阿尔茨海默氏症]患者表达ApoE4。不幸的是，我们不知道哪些ApoE4患者会发展[这种疾病]。

“此外，我们不了解ApoE4的作用。也就是说，ApoE4是否与导致[阿尔茨海默氏症]的病理有关，还是ApoE4是认知能力下降的原因？在我看来，在我们将ApoE4应用于人类之前，必须进行额外的研究以更好地了解“沉默”ApoE<>的影响，“他说。

“我相信现在是时候将我们的努力扩展到靶向淀粉样蛋白的治疗策略之外 – 我们知道效果如何。ApoE4是一个有趣的靶标，值得更多研究。
— 雷蒙德·特西博士

“还有许多其他目标值得考虑。我们喜欢神经炎症，并有数据支持这种治疗策略，“Tesi博士补充道。

成本是必须考虑的另一个因素

Tesi博士还指出，成本是基因治疗中需要考虑的一个重要因素。目前，所有可用的基因疗法的价格都以数百万美元计。

阿尔茨海默氏症社区发现lecanemab（Leqembi）的成本为每年26，500美元，已经很繁重了。预计抗淀粉样蛋白CRISPR疗法将比基于抗体的疗法更昂贵。

这个实际问题影响着患者、付款人和政府，因为治疗的成本，尤其是预防性治疗的成本，应该低于治疗成本。

重要的是要平衡新技术的吸引力与其实际应用。

最终，这些治疗策略处于概念验证阶段，需要进一步研究。

不仅要继续研究适当的治疗靶点，还要考虑在实践中提供这些类型治疗的实际和经济挑战。

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