新药efinopegdutide为非酒精性脂肪性肝病治疗提供新选择
非酒精性脂肪性肝病（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD）是一种全球范围内广泛存在的慢性肝脏疾病，其特征是肝脏脂质积聚和炎症反应，可能演变为非酒精性脂肪性肝炎（Non-Alcoholic Steatohepatitis, NASH），进而导致肝纤维化和肝硬化的发生。然而，迄今为止，尚未获批针对NAFLD或NASH的特异性治疗方法。在第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）上，西班牙塞维利亚大学的Gomez MR博士在其口头报告中，向世界展示了一款名为efinopegdutide(MK-6024)的新药，其在NAFLD治疗方面的IIa期研究结果。
目录
研究简介
NAFLD是一种常见的慢性肝脏疾病，其患病率遍及全球。这种疾病特征为肝脏内过多的脂质沉积和炎症反应，可能进展为NASH，最终导致肝纤维化和肝硬化的发生。目前，缺乏特异性且有效的治疗手段。GLP-1（胰高血糖素样肽-1）/胰高血糖素受体激动剂是一类药物，通过激活GLP-1和胰高血糖素受体，可以同时调节血糖代谢和能量平衡，具有潜在治疗肥胖和抗炎作用的特点。在这个背景下，Gomez MR等研究团队评估了一种新型的GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂——efinopegdutide（EFI）在NAFLD患者中对肝脏脂肪含量（Liver Fat Content, LFC）的影响，并探讨了EFI作为NASH治疗新药的潜力。
研究结果
这项研究是一项IIa期临床试验，采用随机、活性药物对照、平行组、开放标签的设计。研究对象为年龄在18～70岁之间的NAFLD患者，身体质量指数（BMI）在25～50 kg/m2之间，体重稳定，没有2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM），或者有T2DM但通过饮食控制或稳定剂量的二甲双胍使糖化血红蛋白（Glycated Hemoglobin, A1c）≤ 8.5%。在为期4周的筛选期间，利用磁共振质子密度脂肪分数（Magnetic Resonance Imaging-Proton Density Fat Fraction, MRI-PDFF）来测量LFC，当LFC ≥ 10%的患者按1:1的比例随机分配至每周一次注射10 mg的EFI治疗组或者1 mg的选择性GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（SEMA）治疗组。治疗持续24周，其中前8周逐渐调整药物剂量至目标剂量。研究主要疗效终点是治疗24周后LFC相对于基线的最小二乘法（Least Squares, LS）平均相对减少率（%）。
在治疗效果方面，研究共有145例患者随机分配至EFI组（n=72）和SEMA组（n=73），其中男性占55.2%，西班牙裔患者占35.2%，患有T2DM的比例为33.1%。在基线水平，平均BMI为34.3 kg/m2，平均LFC为20.3%。研究结果显示：
- 在改善肝脏脂肪含量方面：治疗24周后，EFI组的LFC相对于基线的LS均值减少率为72.7%（95%CI：66.8%～78.7%），明显高于SEMA组的42.3%（95%CI：36.5%～48.1%）（P < 0.001）。
- EFI组中有66.7%的患者在治疗24周后达到正常的LFC（LFC < 5%）。
- 在改善体重及体重相关LFC方面：EFI组和SEMA组在治疗24周后体重均相对减少（EFI组为8.5%，SEMA组为7.1%），但差异没有达到统计学意义（P = 0.085）。不过，根据体重减少程度的分类（≤ 5%，> 5%至≤ 10%，> 10%），EFI组的LFC相对于基线的减少率分别为52.4%，76.6%，86.2%，明显高于SEMA组的13.4%，39.6%，64.2%。
- 在不良反应方面：EFI组和SEMA组在总体、严重程度或与药物相关的不良事件发生率以及导致停药的不良事件方面没有显著差异。
讨论、点评及展望
该研究为NAFLD治疗提供了有益的信息。与SEMA相比，EFI在治疗24周后展现出更显著的LFC相对减少，且有更高比例的患者达到不同阈值的LFC减少。此外，EFI组在体重减少方面也表现出更好的效果。这些结果表明，EFI可能作为一种有前景的治疗选择，可用于改善NAFLD患者的肝脏脂质堆积和相关代谢异常。此外，两个治疗组之间在不良事件发生率方面没有显著差异，这表明EFI与SEMA在安全性上相当。
然而，需要注意的是，本研究存在一些局限性。首先，该研究采用开放标签设计，可能导致治疗效果的评估存在主观性偏倚。其次，研究样本相对较小，且仅限于特定人群，因此结果的推广性可能有限。此外，该研究期限较短，长期疗效和安全性仍需进一步研究。
基于本研究的结果，将来的研究可考虑以下几个方面：首先，进行更大规模、多中心的随机对照试验，以进一步验证EFI在NAFLD患者中的疗效和安全性。其次，长期随访研究可以评估EFI治疗在NASH进展、肝纤维化和肝硬化等严重肝脏并发症的预防和改善方面的效果。此外，可进一步探索EFI的作用机制，以深入了解其对肝脏脂质代谢和炎症的调节机制。最后也期待III期临床试验的结果，尤其关注肝脏组织学评估和长期安全性数据。
总体而言，本研究的结果表明，EFI作为GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂，在改善NAFLD患者的肝脏脂质堆积和相关代谢异常方面具有潜在疗效。这为开发新的NAFLD治疗策略提供了有益的线索，并为NAFLD患者提供了一种新的治疗选择。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为全球范围内广泛存在的慢性肝脏疾病，对患者的健康和生活质量带来了巨大的威胁。然而，长期以来，医学界一直缺乏特异性的治疗手段。幸运的是，近期的一项IIa期临床试验带来了新的希望。该研究介绍了一种名为efinopegdutide的新药，作为GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂，它展现出显著的疗效，对于改善NAFLD患者的肝脏脂质堆积和相关代谢异常具有潜在的治疗效果。
虽然该研究结果令人鼓舞，但我们也必须认识到，目前仍存在一些局限性，需要进一步的研究来验证和拓展这一发现。随着对该药物的更深入了解和长期安全性数据的积累，我们或许将在未来看到更好的疗效和更广泛的适应症。
综上所述，efinopegdutide为NAFLD患者带来了新的治疗选择，这标志着在战胜NAFLD的道路上迈出了一大步。期待着在不久的将来，更多的研究和临床实践能够为NAFLD患者带来福音，让他们享受更健康、更美好的生活。
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