当癌症药物试验取得 100% 的成功率时，您想知道谁是幕后黑手

2000 年代末，小路易斯·迪亚兹 (Luis Diaz Jr. ) 永远不会预料到他最终会成为本世纪免疫疗法突破之一的先锋。“我并不关心免疫疗法，”他承认。当时，他是一名肿瘤学家，为约翰·霍普金斯大学从事液体活检以早期检测癌症的开创性工作。他说，听说免疫疗法（激活患者自身的免疫系统杀死癌细胞）对黑色素瘤和肾癌有效，“并不奇怪”。“这些是免疫原性肿瘤——免疫系统喜欢吃掉它们。” 但当免疫疗法缩小肺癌肿瘤时，引起了他的注意。“对肺癌没有任何作用，”他说。

迪亚兹认为免疫疗法对肺癌有效，因为这是一种有大量突变的癌症。免疫疗法中激活的免疫细胞能够将这些突变识别为外来威胁并产生强烈的反应。但迪亚兹和他的同事们知道，具有称为“错配修复”（MMR）缺陷的基因改变的肿瘤甚至会产生 更多的影响。 突变（这就是导致它们抵抗化疗等传统治疗方法的原因）。Diaz 和他的同事们怀疑，突变的绝对数量实际上会使这些 MMR 缺陷的肿瘤比其他肿瘤对所谓的免疫检查点抑制剂药物更加敏感，这种药物会关闭免疫细胞的内置“刹车”并允许它们攻击它们认为是外来的东西，比如癌细胞。迪亚兹说，免疫系统将它们视为“几乎就像一个需要排斥的移植器官”。他预测，免疫检查点抑制剂将对 MMR 缺陷肿瘤患者产生巨大影响，无论癌症起源于身体的哪个部位。

他领导了一项临床试验来测试这个想法，用检查点抑制剂派姆单抗（Keytruda）治疗数十名患者的 MMR 缺陷肿瘤。虽然这些患者患有十几种癌症，但四分之三的患者在治疗后表现出一定程度的疾病控制——这一结果导致 FDA 在 2017 年 5 月首次批准了一种“与肿瘤无关”的抗癌药物。“我们在临终关怀中心等地方治疗病人，”迪亚兹说。“但即使在做出反应的患者中，也只有大约 20% 到 30% 的患者肿瘤消失了。”

Diaz 和他在纪念斯隆·凯特琳纪念医院的同事Andrea Cercek坚信，尽早治疗患者（甚至在手术、化疗或放疗之前）会带来更好的结果，并于 2022 年领导了一项针对晚期 MMR 缺陷直肠癌患者的试验，结果显示，奇迹般的100%成功率：免疫检查点抑制剂 Jemperli（已被 FDA 批准用于 MMR 缺陷型子宫内膜癌和实体瘤）治疗 6 个月后，18 名患者的病情全部好转，肿瘤消失，而且几乎没有副作用。“我们甚至不需要用手术刀接触它们，”迪亚兹说。他现在希望对胃癌、食道癌、前列腺癌和胰腺癌进行类似的试验：“我们从手术残酷的地方开始——你不想失去胃或食道。”